Remodelando o microambiente tumoral de sarcomas de partes moles frios com terapia viral oncolítica: um ensaio de fase 2 de JX-594 intratumoral combinado com avelumabe e ciclofosfamida em baixas doses
O presente estudo investigou uma nova abordagem terapêutica para sarcoma de tecidos moles avançado, combinando ciclofosfamida com o vírus oncolítico JX-594. Apesar da atividade clínica modesta, os resultados destacaram o potencial da viroterapia para remodelar o ambiente tumoral, tornando o tumor mais suscetível à destruição pelo sistema imunológico. Análises genômicas e proteômicas indicaram respostas imunológicas antitumorais, sugerindo uma promissora estratégia terapêutica para sarcoma de tecidos moles avançado.
A abordagem atual para o tratamento de sarcomas de tecidos moles avançados ou metastáticos envolve principalmente a quimioterapia tradicional, que muitas vezes mostra eficácia limitada. O presente estudo teve como alvo sarcomas de tecidos moles (em inglês, Soft Tissue Sarcoma – STS), e investigou estratégias terapêuticas inovadoras diante da limitada eficácia da quimioterapia tradicional para essa condição. Os pesquisadores propuseram uma classificação imunológica dos STS com base em dados transcriptômicos, identificando cinco classes imunes ao sarcoma (em inglês, Sarcoma Immune Classes – SIC) distintas. Resumidamente, o estudo sugere que a combinação de ciclofosfamida metronômica com JX-594, um vírus oncolítico (em inglês, Oncolytic Virus – OV) inativado pelo gene da timidina quinase (TK), pode sinergicamente sensibilizar os tumores à inibição do ponto de controle imunológico, oferecendo uma nova abordagem terapêutica para pacientes com STS negativos para TLS. Esses achados destacam a importância de explorar novas estratégias terapêuticas para melhorar os resultados clínicos em pacientes com sarcomas de tecidos moles.
O estudo recrutou pacientes com 18 anos ou mais e metástase confirmada histologicamente, exigindo progressão da doença de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1) nos 6 meses anteriores. Os critérios de elegibilidade incluíram idade ≥ 18 anos, condição funcional adequada, expectativa de vida > 3 meses, doença mensurável, ausência de estruturas linfoides terciárias, entre outros. O estudo foi um ensaio clínico de fase 2, de braço único, onde os pacientes receberam Ciclofosfamida, injeção intratumoral de JX-594 e avelumabe. O desfecho primário foi a não progressão aos 6 meses de acordo com os critérios RECIST 1.1, e os desfechos secundários incluíram resposta global, PFS de 1 ano, OS de 1 ano, segurança e correlações com características imunológicas dos tumores. A análise estatística seguiu o desenho de Simon em dois estágios. Os resultados revelaram que, para atingir a taxa verdadeira de não progressão favorável, foram necessários 43 pacientes elegíveis e avaliáveis, com um total de treze não-progressões para concluir sobre o efeito do tratamento experimental. Todos os pacientes inscritos que receberam pelo menos uma dose dos medicamentos sob investigação foram elegíveis para análises de segurança.
Entre janeiro e setembro de 2021, 15 pacientes com STS avançada foram incluídos no estudo, com a exclusão de um paciente da análise de eficácia. A maioria dos pacientes (64,2%) tinha recebido mais de duas linhas anteriores de tratamento. Após um acompanhamento médio de 8,2 meses, 13 pacientes interromperam o tratamento, predominantemente devido à progressão da doença. Entre os 14 pacientes avaliáveis para a análise de eficácia, apenas um estava livre de progressão aos 6 meses. A sobrevida livre de progressão mediana foi de 1,8 meses, enquanto a sobrevida global mediana foi de 10,5 meses. Todos os pacientes foram incluídos na análise de segurança, onde foram administrados 50 ciclos de tratamento, com febre e fadiga de grau 1 sendo as toxicidades mais observadas, enquanto as toxicidades de grau 3 foram raras e nenhuma de grau 4 foi observada.
Para avaliar a resposta imune sistêmica, foram analisadas as porcentagens de linfócitos CD8+ infiltrantes de tumor (em inglês, Tumor-Infiltrating Lymphocytes -TILs) em amostras de biópsia de 11 pacientes. Observou-se um aumento médio de 3,9 vezes na porcentagem de TILs CD8+ durante a terapia, com significância estatística (p= 0,0029). Além disso, foram explorados biomarcadores imunológicos no plasma e no transcriptoma. No plasma, foi observada uma regulação positiva significativa de proteínas associadas às respostas imunes de células T, como ICOS-LG, e à citotoxicidade das células T, como granzimas, após o tratamento. No transcriptoma, foram identificadas alterações na expressão gênica relacionada à resposta imune, incluindo genes associados à ativação e função das células T, como genes que codificam proteínas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), moléculas coestimulatórias (por exemplo, CD28) e citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, interferons). Esses resultados indicam uma ativação do sistema imunológico sistêmico em resposta à terapia, sugerindo potencial para respostas imunológicas antitumorais.
Na discussão do presente estudo, os investigadores mostraram que neste estudo de fase II os efeitos de um vírus oncolítico geneticamente modificado no microambiente tumoral (em inglês, Tumor Microenvironment – TME) de pacientes com sarcoma de tecidos moles negativo para TLS (em inglês, Soft Tissue Sarcoma – STS). Embora tenhamos observado uma atividade clínica modesta, nossos resultados fornecem uma nova perspectiva sobre o potencial da viroterapia oncolítica para remodelar o TME, tornando o tumor mais suscetível à destruição imunomediada. A análise aprofundada de biópsias tumorais sequenciais e proteômica plasmática revelou que o tratamento com JX-594 promoveu alterações significativas no TME, particularmente ao induzir o acúmulo de células T. Esses achados sugerem que o JX-594 tem o potencial de converter tumores “frios” em mais imunogênicos, aumentando a sensibilidade aos inibidores do ponto de controle imunológico. No entanto, reconhecemos que o tamanho limitado da amostra impediu uma análise abrangente de subgrupos baseada em subtipos histológicos de STS. Portanto, futuras pesquisas devem investigar mais detalhadamente o impacto da viroterapia oncolítica no TME em diferentes subtipos de STS, a fim de desenvolver terapias mais eficazes e personalizadas para esta população de pacientes heterogênea e desafiadora.
Referências:
- Toulmonde M, Guegan JP, Spalato-Ceruso M, Peyraud F, Kind M, Vanhersecke L, Le Loarer F, Perret R, Cantarel C, Bellera C, Bessede A, Italiano A. Reshaping the tumor microenvironment of cold soft-tissue sarcomas with oncolytic viral therapy: a phase 2 trial of intratumoral JX-594 combined with avelumab and low-dose cyclophosphamide. Mol Cancer. 2024 Feb 20;23(1):38. doi: 10.1186/s12943-024-01946-8. PMID: 38378555; PMCID: PMC10877825.
