Resultados e análise de biomarcadores do estudo SUMMIT

Neste vídeo, Dra. Debora Gagliato, oncologista clínica da BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo, comenta sobre os dados do estudo SUMMIT, que analisou a combinação entre neratinibe, um inibidor de pan-HER, com fulvestranto e trastuzumabe no câncer de mama metastático HR+, HER2- e com diferentes mutações de HER2, previamente tratado com inibidores de CDK4/6

As mutações HER2 definem um subconjunto de cânceres de mama metastático com um mecanismo único de dependência oncogênica à sinalização HER2. Essas mutações ocorrem predominantemente no subtipo positivo para o receptor hormonal (HR+) e HER2 não amplificado (HER2-). A importância da terapia dirigida por HER2 em câncer de mama HER2 negativo mutado é uma área de investigação em andamento. 

O SUMMIT é um estudo aberto, multicêntrico, multinacional, basket de fase 2 em andamento desde 2013, que explora a eficácia e segurança do neratinibe (N) como monoterapia ou em combinação com outras terapias em pacientes com tumores sólidos positivos para mutação HER (EGFR, HER2). Os primeiros resultados do SUMMIT demonstraram maior ação antitumoral de neratinibe, um inibidor irreversível da tirosina quinase pan-HER com atividade contra mutações HER2, em pacientes com câncer de mama, satisfazendo o desfecho primário de eficácia nesta coorte tumor-específica. A próxima etapa avaliada no estudo foi a resposta o tratamento neratinibe + fulvestranto (N+F) em pacientes com câncer de mama metastático HER2- mutante. As análises genômicas geradas da coorte SUMMIT MBC (Câncer de Mama Metastático) após N+F sugerem que a resistência a neratinibe pode ocorrer por meio de amplificações de alelos mutantes ou mutações secundárias de HER2. A adição de trastuzumabe (T) ao esquema terapêutico N+F no SUMMIT MBC mostrou respostas duradouras e encorajadoras em pacientes com câncer de mama HR+, HER2- mutante e tratados anteriormente com inibidores de CDK4/6 (CDK4/6i). 

O estudo SUMMIT (NCT01953926) inscreveu pacientes com câncer de mama receptor hormonal positivo (HR+), HER2 negativo com mutação(ões) em HER2 de ativação e tratamento anterior com CDK4/6i. Os pacientes receberam N+F+T (neratinibe por via oral 240 mg/dia com profilaxia com loperamida; fulvestranto 500 mg intramuscular nos dias 1 e 15 do ciclo 1 e depois uma vez a cada 4 semanas; trastuzumabe intravenoso inicialmente 8 mg/kg e depois 6 mg/kg uma vez a cada 3 semanas). Durante a pequena porção randomizada do estudo, os pacientes receberam N+F+T, F+T ou F (proporção 1:1:1). Pacientes randomizados para F+T ou F poderiam cruzar para N+F+T na progressão do estudo. Os desfechos de eficácia foram a taxa de resposta objetiva (ORR) e taxa de benefício clínico (CBR) avaliados pelo investigador (RECIST v1.1); duração da resposta (DOR); e melhor resposta geral. O tecido tumoral pré-tratamento foi avaliado centralmente e retrospectivamente por Next Generation Sequencing (NGS). O ctDNA de amostras de pacientes foi avaliado por NGS. 

Os resultados apresentados por K. L. Jhaveri na Reunião Anual do ASCO 2022 enfatizaram as alterações genéticas encontradas nos pacientes. Foi relatado a eficácia nos 45 pacientes na coorte N+F+T, mais 10 pacientes que progrediram de F (n=6) ou F+T (n=4) e cruzaram para N+F+T (braços F -> N+F+T e F+T -> N+F+T). 

As variantes alélicas HER2 nos 45 pacientes N+F+T e a ORR (%) (pacientes poderiam ter > 1 mutação) foram: V777L (n=6, ORR 50%), L755S/P (n=15, ORR 40%), S310F (n = 4, ORR 50%), inserção do exon 20 (n = 11, ORR 36%), outro KD missense (n = 6, ORR 33%), TMD missense (n = 2, ORR 0%), deleção do exon 19 (n = 1, 0%). 

A ORR de pacientes do braço N+F+T foi de 38% (n=17; IC95% 24 – 54) enquanto a dos braços F+T e F foram 0 (IC 95% 0 – 41). Nos braços que ocorreu a troca para N+F+T, houve um aumento das ORR após a troca de terapêutica, sendo de 25% (n=1; IC 95% 0,6 – 81) no braço F+T -> N+F+T e 33% (n=2; IC95% 4 – 78) no braço F -> N+F+T. A mediana da DOR no braço N+F+T foi de 14,4 meses (IC95% 6,4 – NE), no braço F -> N+F+T foi de 6,3 meses (IC95% 6,2 – 6,4). A CBR foi de 47% (n=21; IC95% 32 – 62) nos pacientes N+F+T; 25% (n=1; IC95% 0,6 – 81) nos pacientes F+T -> N+F+T e 83% (n=5; IC95% 36 – 100) nos pacientes F -> N+F+T. A mediana da sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 8,2 (4,2 – 15,1) meses nos pacientes do braço N+F+T, no braço F+T e F foi de 3,9 (1,9 – 4,1) meses e 4,1 (1,6 – 4,1) meses, respectivamente. Já o braço F -> N+F+T, a mediano de SLP foi de 8,3 (3,9 – 10,3) meses.  

O estudo concluiu que N+F+T é uma combinação promissora para câncer de mama metastático HR+, mutado em HER2 com exposição prévia a CDK4/6i, em uma variedade de mutações de ativação de HER2.  

Referência:  

1 – Abstract 1028 – Komal L. Jhaveri et al., Neratinib plus fulvestrant plus trastuzumab (N+F+T) for hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative, HER2-mutant metastatic breast cancer (MBC): Outcomes and biomarker analysis from the SUMMIT trial (NCT01953926). 2022 ASCO Annual Meeting.  

2 – Smyth, L. M. et al., Efficacy and Determinants of Response to HER Kinase Inhibition in HER2-Mutant Metastatic Breast Cancer. Cancer discovery, 2020 Aug. 10(2), 198–213. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-19-0966