Resultados Iniciais do estudo GMALL Trial 08/2013, incluindo 705 adultos com leucemia/linfoma (LLA/LLB) linfoblástico agudo recém-diagnosticados

Dados preliminares indicam perspectivas promissoras para pacientes adultos com LLA/LLB 

A partir da década passada, os desfechos de pacientes adultos com LLA melhoraram significativamente com o uso de esquemas pediátricos de quimioterapia em combinação com transplante de células-tronco hematopoiéticas e terapias-alvo. No estudo GMALL 08/2013, envolvendo pacientes entre 18 e 55 anos de idade e recém-diagnosticados com LLA/LLB, os participantes receberam esquema de indução de duas fases baseado em BFM, até 8 ciclos de PEG- asparaginase (PEG-ASP) com até 7 ciclos de HDMTX, HDAC, uma fase de reindução e manutenção convencional por até 2,5 anos. Dois ciclos de nelarabina foram implementados para LLA-T standard risk. Pacientes com LLA de células B precursoras (LLA-B) receberam rituximabe independentemente da expressão de CD20 (ph+ apenas se CD20+). Os indivíduos com LLA Ph+ receberam imatinibe e uma dose reduzida de indução (vincristina, dexametasona, asparaginase). ASP foi programado em indução (IP1) (d 20) e 2 (d 34 para Ph+ e d 44 para Ph-) e a dose adaptada para risco de hepatoxicidade. Aqueles com IMC>30 e/ou esteatose receberam 500 U/m2, sendo que 2000 U/m2 era a dose padrão. Pacientes com características de alto risco (leucócitos > 30,000/µl em LLA-B, pro LLA-B, rearranjo KMT2A e LLA-T) ou LLA Ph+ foram considerados para transplante de células-tronco na primeira remissão completa após primeira consolidação (C1). Indivíduos com MolFail após C1 seriam candidatos a terapias-alvo (blinatomumabe, nelarabina), seguido de transplante de células-tronco. A randomização (R) I avaliou irradiação de SNC versus profilaxia intratecal em LLA/LLB B-. Já a randomização II comparou transplante de células-tronco versus terapia standard risk em pacientes de alto risco com MolCR após indução. Ambas as randomizações foram cegadas e não disponíveis para análise. O estudo está em andamento e programado para recrutar 950 pacientes.  

Resultados:  

Entre agosto de 2017 e abril de 2021, 770 pacientes, provenientes de 78 centros, foram incluídos e 705 estavam disponíveis para análises. A mediana de idade foi de 35 anos (18-55), 638 tinham LLA (B, Ph-: 55%, Ph+: 20%, T: 25%,) e 67 LLB (B:12%; T:88%). Para LLA, a taxa de resposta completa hematológica (HemCR) após C1 foi de 93% e a taxa de MolCR foi de 61%. HemCR foi de 72% em LLB com 21% de repostas parciais. PET-CT foi negativo em metade dos LLB com resposta parcial. A menor HemCR foi observada em LLA-T imatura (83%) junto com um MolCR de 45%.  

Em indivíduos com Ph-, 2000U/m2 de ASP foram administrados como primeira dose em 66% e 500 U/m2 em 24% dos casos. Em caos de LLA Ph+, as doses correspondentes de ASP foram administradas em 61% e 21% dos casos respectivamente. Em relação à segunda dose de ASP, as doses correspondentes foram realizadas em 43% e 21% para os Ph- e em 41% e 24% dos casos de Ph+ respectivamente. 

Elevação sérica de bilirrubinas graus III/IV foi observada em 18% casos de LLA Ph- tratados com 500mg/m2 vs 24% para 2000M/m2. Em pacientes com LLA Ph+, os percentuais foram 5% vs 3%. Elevações de TGO/TGP graus III/IV foram observadas em 29% dos indivíduos LLA Ph- tratados com 500mg/m2 vs em 25% dos que receberam 2000mg/m2. Os percentuais respectivos para LLA Ph+ foram 24% e 40%.  

Com uma mediana de segmento de 23 meses, a sobrevida global (n=705) foi de 88% e 76% para 1 e 3 anos, respectivamente. LLA-T standard risk atingiram sobrevida global de 86% em 3 anos com regime convencional de consolidação com nelarabina. 79% dos pacientes com indicação de transplante de células-tronco foram submetidos ao procedimento, atingindo sobrevida global de 75% em 3 anos.  

63 indivíduos com MolFail foram candidatos à terapia-alvo, realizada em 89% dos casos. A resposta molecular foi avaliável em em 51 pacientes, sendo atingida em 55% e em 11% dos casos, após um ciclo de blinatomumabe e nelarabina, respectivamente. Participantes com MolFail (n=63) atingiram sobrevida global de 84%, em um ano, e 72% em 3 anos (71% para Ph- e 76% para Ph+).   

Conclusão:  

Este estudo multicêntrico prospectivo, ainda em andamento, atingiu resultados preliminares importantes. Terapia com ASP intensiva e individualizada foi factível, enquanto elevadas taxas de HemCR foram observadas em praticamente todos os subgrupos. Taxas de MolCR variaram de 41% a 74% e uma proporção relevante manteve baixas DRM positivas. Terapias direcionadas a DRM foram realizadas em grande proporção de indivíduos. Respostas ao blinatomumabe in MolFail foram inferiores, quando comparadas a estudos prévios. Respostas à nelarabina em LLA Ph- MolFail corresponderam a apenas 18%. A sobrevida global em pacientes com MolFail se mostrou promissora, entretanto, em combinação com terapia-alvo e transplante de células- tronco.  

Referência:  

1. 362 First Results of the Risk-Adapted, MRD-Stratified GMALL Trial 08/2013 in 705 Adults with Newly Diagnosed Acute Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma (ALL/LLB) https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper146306.html