SARC037: Combinação de Trabectedina e Irinotecano no tratamento de Sarcoma de Ewing

O regime terapêutico,  Trabectedina+Irinotecano, ofereceu 31,25% de resposta parcial, além de mediana de taxa de sobrevida livre de progressão em 6 meses de 37,7%, em pacientes com sarcoma de Ewing 

Os Sarcomas de Ewing (ES) são sarcomas altamente metastáticos sendo o segundo tipo de tumor ósseo mais frequente em crianças e adolescentes, se desenvolvendo normalmente por volta dos 14 anos. A sobrevida global em 5 anos para pacientes com ES localizado é de 70%, no entanto, para aqueles pacientes com quadro multi-metastático ou recorrentes/refratários, a sobrevida global em 5 anos decai para 20%, mesmo com as mais agressivas modalidades terapêuticas1. O descompasse entre avanços terapêuticos e as taxas de sobrevida ainda baixas evidenciam uma necessidade clínica não atendida para essa população. 

O estudo SARC037, um clinical trial de fase II, propõe a Trabectedina como possível terapia em ES. A Trabectedina é uma droga antineoplásica que promove quebra de fita simples e dupla do DNA, induzindo parada no ciclo celular e apoptose. Do ponto de vista imune, esse agente também reduz o número de células potencialmente supressoras no microambiente tumoral como macrófagos associados ao tumor e MDSCs (em inglês, myeloid-derived suppressor cells)2. No contexto dos sarcomas de Ewing, a Trabectedina aparenta promover a supressão do driver oncogênico, EWS::FLI1, especialmente quando potencializada por baixas doses de Irinotecano. 

Durante a ASCO 2024, foram apresentados os resultados de fase II do estudo que avalia os efeitos da combinação de Trabectedina e Irinotecano no tratamento de Sarcoma de Ewing. Dezoito pacientes receberam Trabectedina 1mg/m² com perfusão de 1h no dia(D1), com Irinotecano a 25mg/m² em D2 e D4 de um ciclo de 21 dias. A mediana de idade da coorte foi de 21 anos (9-43), com mediana de linhas anteriores de 3 (1-7). 

No momento da análise, 16 pacientes tiveram sua resposta avaliada, de modo que 5 indivíduos apresentaram resposta parcial e 2, doença estável. A mediana de tempo até resposta foi de 2,6 meses, com taxa de sobrevida livre de progressão em 6 meses de 37,7% (95%CI: 18,33%-77,7%) e todas as respostas mantidas até o momento do cutoff da análise. Não foram reportadas toxicidades G5, no entanto, dois pacientes foram retirados do estudo por conta de toxicidade após a primeira avaliação. 

A combinação de Trabectedina + Irinotecano, em baixa dose, demonstrou atividade antitumoral promissora sem sinais de toxicidade inesperados, suportando a continuidade do estudo SARC037. 

Referências:  

1. Felix A, Berlanga P, Toulmonde M, et al. Systematic review of phase-I/II trials enrolling refractory and recurrent Ewing sarcoma: Actual knowledge and future directions to optimize the research. Cancer Medicine, v. 10, n. 5, p. 1589-1604, 2021.
2. Gadducci A, Cosio S. Trabectedin and lurbinectedin: Mechanisms of action, clinical impact, and future perspectives in uterine and soft tissue sarcoma, ovarian carcinoma, and endometrial carcinoma. Frontiers in Oncology, v. 12, p. 914342, 2022.
3. Grohar PJ, Ballman KV, Heise R, et al. SARC037: Phase II results of trabectedin given as a 1-hour (h) infusion in combination with low dose irinotecan in patients (pts) with relapsed/refractory Ewing sarcoma (ES). Journal of Clinical Oncology, v. 42, n. 16, 2024