Savolitinib em combinação com Osimertinibe mostra respostas promissoras em pacientes com câncer de pulmão avançado EGFRm e MET-positivo

O estudo SAVANNAH avalia a combinação de Savolitinibe e Osimertinibe em pacientes com resistência adquirida MET 

Os inibidores de tirosina quinase (TKIs) do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) revolucionaram o tratamento do câncer de pulmão não pequenas células (NSCLC) avançado com mutação em EGFR. No entanto, a resistência adquirida limita a eficácia dessas terapias. O osimertinibe, um TKI de terceira geração, tem perfil de toxicidade favorável e é amplamente utilizado como tratamento de primeira linha. A amplificação do MET é um dos principais mecanismos de resistência ao osimertinibe, tornando a inibição de MET uma abordagem promissora. O savolitinibe é um inibidor oral potente e altamente seletivo de MET, cuja combinação com osimertinibe tem demonstrado potencial para contornar a resistência mediada por MET¹. Os resultados do estudo SAVANNAH² foram apresentados no European Lung Cancer Congress 2025, avaliando a eficácia e segurança dessa combinação em pacientes com NSCLC avançado EGFR-mutado e superexpressão/amplificação de MET após progressão com osimertinibe. 

O estudo incluiu pacientes com NSCLC avançado EGFR-mutado e superexpressão ou ampliação de MET após progressão ao tratamento com osimertinibe. Os participantes receberam savolitinibe 300 mg duas vezes ao dia em combinação com osimertinibe 80 mg uma vez ao dia. Os critérios para definição de MET positivo foram inicialmente MET IHC 3+/≥50% ou FISH5+ (≥5 cópias do gene MET ou relação MET:CEP7 ≥2). Posteriormente, os critérios foram ajustados para MET IHC 3+/≥90% ou FISH10+ (≥10 cópias do gene MET). O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva (ORR) avaliada pelo investigador, enquanto os desfechos secundários incluíram ORR por revisão central independente (BICR), duração da resposta (DoR) e sobrevida livre de progressão (PFS). A segurança também foi avaliada. 

Entre os 101 pacientes tratados, 80 faziam parte da população de eficiência primária, definida por critérios mais restritivos de MET-positividade. A taxa de resposta objetiva foi de 56% (IC 95%: 45-67%) na avaliação do investigador e 55% (IC 95%: 43-66%) na revisão independente. A mediana da duração da resposta foi de 7,1 meses (IC 95%: 5,6-9,6) segundo o investigador e 9,9 meses (IC 95%: 6,0-13,7) pela revisão independente. A sobrevida livre de progressão mediana foi de 7,4 meses (IC 95%: 5,5-7,6) na avaliação do investigador e 7,5 meses (IC 95%: 6,4-11,3) pela revisão independente. Esses resultados sugerem que a combinação é capaz de induzir respostas clínicas duráveis em pacientes com resistência mediada por MET. 

O perfil de toxicidade da combinação foi gerenciável, com eventos adversos de grau ≥3 ocorrendo em 57% dos pacientes. Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau ≥3 foram observados em 32% dos casos, enquanto eventos adversos graves ocorreram em 31%. As taxas de descontinuação devido a eventos adversos foram de 16% para savolitinibe e 12% para osimertinibe. Os efeitos adversos mais comuns foram edema periférico (58%), náusea (45%), diarreia (33%) e vômito (21%). Nenhuma nova preocupação de segurança foi identificada. 

A combinação de savolitinibe e osimertinibe demonstrou uma taxa de resposta clínica significativa e um perfil de segurança aceitável em pacientes com NSCLC avançado EGFR-mutado e MET-positivo após falha ao osimertinibe. Estes achados apoiam a investigação adicional da combinação no estudo de fase III SAFFRON (NCT05261399), que está em andamento para confirmar sua eficácia e segurança em uma população ampliada. 

Referências: 

1 – Oxnard, Geoffrey R. et al. SAVANNAH: A Phase II trial of osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-driven (MET+), locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC), following disease progression on osimertinib. JCO. 37, TPS9119-TPS9119(2019). DOI:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.TPS9119 

2 – SAVANNAH: Savolitinib (savo) + osimertinib (osi) in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC and METoverexpression (OverExp) and/or amplification (Amp) following progressive disease (PD) on osi. European Lung Cancer Congress, 2025.