Sob a consciência dos impactos indesejados das antraciclinas: como substituí-las?

Publicado no Journal of Clinical Oncology, na sessão de comentários e controvérsias, este trabalho traz um compilado de estudos clínicos referentes ao uso das antraciclinas e seus malefícios, e discute a possibilidade da sua substituição por fármacos com maior segurança

Desde meados da década de 1970, quando foram demonstrados os benefícios da poliquimioterapia adjuvante na redução da recaída do câncer de mama, avanços significativos têm sido feitos neste campo. Nesse contexto, ocorreu a implementação de novos fármacos citotóxicos que remodelaram os protocolos de quimioterapia adjuvante, levando aos regimes atuais baseados em antraciclinas e taxanos. Além disso, a introdução do fator de crescimento epidérmico anti-humano 2 (HER2) revolucionou o tratamento na fase inicial da doença, melhorando seu prognóstico. Embora esses novos fármacos tenham trazido bons resultados no tratamento desses pacientes, existe uma preocupação quanto às toxicidades associadas ao uso de antraciclinas. Nesse contexto, os autores expõem um quadro histórico do uso das antraciclinas, limitações e novos fármacos disponíveis para tratamento sistêmico menos tóxico. 

A desvantagem do uso de antraciclinas é o potencial para toxicidades agudas e crônicas relevantes, levando ao desenvolvimento de alopecia e mielossupressão grave, o que ainda pode gerar neutropenia febril. Além disso, esse fármaco está associado a um risco aumentado de insuficiência cardíaca e o surgimento de neoplasias hematológicas secundárias. Por esse motivo, o uso de antraciclinas tem sido progressivamente reavaliado nos últimos anos, na tentativa de evitar esses agentes quando os benefícios não superam os riscos.  

Um passo fundamental para a mudança no padrão da quimioterapia, foi a demonstração de que os cânceres de mama HER2-positivo têm excelentes resultados quando tratados com cirurgia seguida de paclitaxel adjuvante e trastuzumabe. De fato, dos 406 pacientes tratados com esse regime dentro do ensaio de um braço único (NCT00542451), apenas quatro experimentaram uma recidiva distante. A taxa de sobrevida livre de doença (SLD) de sete anos foi de 93,3%, sendo a maioria dos óbitos não relacionados ao câncer de mama (2%). Já o estudo ATEMPT (NCT01853748) comparou o regime de trastuzumabe com o regime de 1 ano de emtansina trastuzumabe adjuvante (T-DM1) em pacientes com estágio ressecado I de câncer de mama e HER2-positivo. O estudo não demonstrou diferença nas toxicidades clinicamente relevantes entre os dois grupos, embora a eficácia do T-DM1 tenha sido excelente, com um SLD de 3 anos de 97,5%. Além disso, o T-DM1 melhorou a qualidade de vida, concedendo aos pacientes menos neuropatia, menos alopecia e melhor produtividade no trabalho. 

Outrossim, a semelhança nos resultados de outros quimioterápicos com um regime de antraciclina foi sugerida pela primeira vez no tratamento adjuvante no estudo BCIRG-006 (NCT00021255). Neste estudo, foram atribuídos aleatoriamente 3.222 pacientes com câncer de mama HER2-positivo operável para receber doxorrubicina-ciclofosfamida seguido de docetaxel, docetaxel mais trastuzumabe, ou docetaxel, carboplatina e trastuzumabe. Esses regimes finalmente alcançaram resultados semelhantes ao uso da antraciclina, mas com menor taxa de efeitos indesejáveis. Por fim, para pacientes com câncer de mama e HER2-positivos maiores, o estudo KATHERINE (NCT01772472) constatou que 1 ano de tratamento adjuvante com T-DM1 melhora a sobrevida global (SG) em comparação com o trastuzumabe. No estudo KATHERINE, todos os pacientes receberam taxanos neoadjuvantes e trastuzumabe, 75% receberam  antraciclina e 18% receberam pertuzumabe. Isso refletia o padrão terapêutico na época, contudo, as práticas padrão sofreram mudanças significativas nos últimos anos.  

Dessa forma, os autores concluíram que o papel das antraciclinas para câncer de mama HER2-positivo com doença inicial parece limitado em uma era de terapias altamente eficazes dirigidas por HER2. A substituição para regimes (neo)adjuvantes é possível e segura, usando trastuzumabe ou T-DM1 para pequenos tumores e usando regimes neoadjuvantes baseados em taxanos e platina para tumores maiores, incluindo aqueles com características de alto risco. Nesse sentido, evitar antraciclinas pode resultar em uma redução substancial de potenciais toxicidades graves, ao mesmo tempo em que alcança resultados ideais no tratamento. Vários testes adicionais de novos quimioterápicos estão em andamento e podem permitir uma redução ainda maior da toxicidade do tratamento, permitindo-nos maximizar o benefício dos fármacos, minimizando seu impacto indesejado na qualidade de vida dos pacientes. 

Referências:

Tarantino P, Tolaney SM, Harbeck N, Cortes J, Curigliano G. Anthracyclines for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Are We Ready to Let Them Go? J Clin Oncol. 2021 Nov 10;39(32):3541-3545. doi: 10.1200/JCO.21.01059. Epub 2021 Aug 18. PMID: 34406849.