Sobrevida global e análises exploratórias de biomarcadores de abemaciclibe mais trastuzumabe com ou sem fulvestranto versus trastuzumabe mais quimioterapia em pacientes com câncer de mama metastático HR+, HER2+

O presente estudo destaca os resultados do estudo clínico de fase II monarcHER que utilizou a combinação: abemaciclibe + trastuzumabe + fulvestranto para avaliar, principalmente, a PFS e segurança, bem como análises exploratórias de biomarcadores em pacientes com HR+, HER2+ ABC em comparação com quimioterapia SOC + trastuzumabe

O câncer de mama, especialmente o tipo HR+ e HER2+, representa uma porcentagem significativa dos casos de câncer de mama nos Estados Unidos e globalmente. Nesse estudo, os autores ressaltam a importância da combinação de terapias direcionadas ao HER2, juntamente com quimioterapia padrão, que tem demonstrado melhores resultados para pacientes com esse tipo específico de câncer. O presente estudo descreve detalhadamente a sequência terapêutica atualmente utilizada para tratar o câncer de mama metastático HER2+, evidenciando os desafios relacionados à resistência a essas terapias, especialmente regulados por efetores downstream do receptor HER2.  

No contexto do estudo, foi investigado o potencial do Abemaciclibe, um inibidor seletivo das quinases 4 e 6 dependentes de ciclina, CDK4 e 6, respectivamente, em pacientes com câncer de mama HR+, HER2+. Eles relatam resultados preliminares de um estudo clínico de fase I, no qual uma subpopulação desses pacientes obteve uma resposta parcial, justificando, assim, a continuação da investigação do abemaciclibe nesse contexto clínico. Além disso, os autores mencionam estudos pré-clínicos que sugeriram a capacidade do abemaciclibe em superar a resistência às terapias direcionadas ao HER2, através da via CDK4/6, acrescentando relevância biológica ao estudo. 

Os autores também destacam os resultados do estudo monarcHER, no qual a combinação de abemaciclibe, trastuzumabe e fulvestranto mostrou melhoria na sobrevida livre de progressão em comparação com a quimioterapia padrão associada ao trastuzumabe, com um perfil de segurança aceitável. Eles apresentaram dados atualizados de sobrevida global, sobrevida livre de progressão e segurança, bem como análises exploratórias de biomarcadores, contribuindo para uma compreensão mais abrangente do tratamento do câncer de mama HR+, HER2+. 

O ensaio clínico monarcHER é um estudo de fase II, randomizado em 3 grupos, realizado em 14 países, envolvendo 75 sites. Foram recrutadas pacientes do sexo feminino com câncer de mama HR+, HER2+ avançado ou metastático, que já haviam recebido ≥ 2 terapias anteriores direcionadas ao HER2. Os três grupos receberam diferentes tratamentos: no braço A, as pacientes receberam abemaciclibe na dose de 150 mg duas vezes ao dia, trastuzumabe na dose de 8 mg/kg no dia 1 do Ciclo 1, seguido de 6 mg/kg no dia 1 de cada ciclo subsequente, e fulvestranto na dose de 500 mg nos dias 1, 15 e 29 (dia 8 do Ciclo 2 se não ocorreu suspensão da dose de trastuzumabe), seguido de 500 mg uma vez a cada 4 semanas. No braço B, as pacientes receberam abemaciclibe na mesma dosagem do braço A e trastuzumabe na mesma posologia. No braço C, as pacientes receberam trastuzumabe como os outros grupos, além de quimioterapia de agente único (em inglês, Standard of Care – SOC, selecionada de acordo com o protocolo do estudo. O objetivo primário foi a sobrevida livre de progressão (em inglês, Progression-Free Survival – PFS), com a sobrevida global (em inglês, overall survival – OS), e outros desfechos secundários também avaliados. Análises exploratórias de biomarcadores foram conduzidas utilizando técnicas de sequenciamento de RNA e análises estatísticas adequadas foram aplicadas. 

O presente estudo incluiu 237 pacientes, distribuídas igualmente entre os três braços. A população de segurança foi composta por 227 pacientes que receberam pelo menos uma dose do tratamento. Até a data de corte dos dados (31 de março de 2022), ocorreram 157 mortes, com distribuição semelhante entre os braços A, B e C. A mediana da OS foi de 31,1 meses no braço A, 29,2 meses no braço B e 20,7 meses no braço C. Os braços que receberam abemaciclibe (braços A e B) apresentaram uma melhora numérica da OS em relação ao braço C, com uma melhoria de aproximadamente 10 meses na OS nos braços A e B em comparação com o braço C. A mediana da PFS atualizada nos braços A e B foi de 8,3 e 5,7 meses, respectivamente, comparada com 5,7 meses no braço C. A análise de resposta global mostrou que o braço A teve uma taxa de resposta parcial (em inglês, Partial Response – PR) de 34,2%, enquanto os braços B e C tiveram taxas de PR de 13,9% e 12,7%, respectivamente. Taxa de benefício clínico (em inglês, Clinical Benefit Rate – CBR) foi de 58,2%, 45,6% e 38,0% nos braços A, B e C, respectivamente. A duração da resposta foi de 9,9, 7,6 e 4,2 meses nos braços A, B e C, respectivamente. A taxa de resposta global (em inglês, Overall Response Rate – ORR) foi de 35,4% no braço A e 13,9% nos braços B e C.  

Quanto à segurança, a maioria dos pacientes em todos os braços teve pelo menos um evento adverso emergente do tratamento. No braço A, 59 (75,6%) pacientes tiveram eventos adversos de grau 3 ou superior, comparado com 43 (55,8%) no braço B e 39 (54,2%) no braço C. Os eventos adversos mais comuns, independentemente do braço e grau, incluíram diarreia (62,1%), fadiga (50,7%), náusea (41,9%), diminuição da contagem de neutrófilos (40,5%) e anemia (30,0%). Vinte e quatro pacientes no braço A (30,8%) tiveram pelo menos um evento adverso grave (em inglês, Serious Adverse Event – SAE), comparado com 15 (19,5%) no braço B e 14 (19,4%) no braço C. Três mortes devido a eventos adversos durante o tratamento foram relatadas no braço A, uma no braço B e uma no braço C. 

Na investigação exploratória de biomarcadores por RNA-seq, realizado em 153 pacientes da população ITT, os autores destacaram a caracterização dos subtipos intrínsecos e a análise dos genes diferencialmente expressos (em inglês, Differentially Expressed Genes – DEGs) em cada braço do estudo. Os resultados revelaram uma alta concordância entre os métodos Parker PAM50 e Genefu na predição dos subtipos Basal, HER2 enriquecido e Luminal B. A associação entre os subtipos intrínsecos e a eficácia clínica demonstrou que os subtipos luminais estavam associados a uma PFS e OS mais longas em comparação com os não luminais. A análise de expressão de genes identificou 216 DEGs entre respondedores e não respondedores nos braços A e B. A super-representação da via revelou que DEGs em tumores sensíveis estavam principalmente envolvidos na resposta androgênica. Os genes upregulados em tumores resistentes não foram significativamente enriquecidos em nenhum dos conjuntos de genes característicos. Esses DEGs foram utilizados para atribuir amostras de tumor a dois grupos distintos, G1 e G2, com base na resposta ao tratamento. O grupo G1 apresentou uma PFS e OS inferiores em comparação com o grupo G2, sugerindo um pior prognóstico para esses pacientes. A análise foi repetida para os pacientes com BOR de doença estável, confirmando os achados anteriores. No entanto, no Braço C, não houve diferença significativa na PFS ou OS entre os grupos G1 e G2, indicando uma falta de utilidade prognóstica dos DEGs nesse contexto. 

Sendo assim, os autores concluem que a combinação avaliada representa uma opção promissora para pacientes com câncer de mama HR+, HER2+ avançado ou metastático, oferecendo melhorias significativas na PFS e OS em comparação com a terapia padrão. 

Referências: 

1. Tolaney SM, Wardley AM, Zambelli S, Hilton JF, Troso-Sandoval TA, Ricci F, et al. Abemaciclib plus trastuzumab with or without fulvestrant versus trastuzumab plus standard-of-care chemotherapy in women with hormone receptor-positive, HER2-positive advanced breast cancer (monarcHER): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020;21(6):763-75. 
2. Tolaney SM, Goel S, Nadal J, Denys H, Borrego MR, Litchfield LM, et al. Overall Survival and Exploratory Biomarker Analyses of Abemaciclib plus Trastuzumab with or without Fulvestrant versus Trastuzumab plus Chemotherapy in HR+, HER2+ Metastatic Breast Cancer Patients. Clin Cancer Res (2024) 30 (1): 39–49.