TALAPRO-1: Associação entre perda genômica de heterozigosidade no tratamento do câncer de próstata com talazoparibe
Neste estudo apresentado na conferência anual AACR 2022 foi avaliada a associação entre perda genômica de heterozigosidade e resposta em pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastática tratadas com talazoparibe
Embora tenha acontecido avanços promissores no cenário do tratamento do câncer de próstata, a sua alta letalidade, principalmente em pacientes que apresentam perfil resistente à castração e doença metastática segue sendo motivo de preocupação e alerta, o que tem gerado impulsionamento para a descoberta de novas abordagens terapêuticas.
Tendo isso em vista, o estudo TALAPRO-1 teve como objetivo avaliar se a perda genômica de heterozigosidade (gLOH) está associada a resposta e atividade antitumoral. O perfil de pacientes elegíveis para o estudo foram homens com câncer de próstata resistente a castração que apresentavam metástase progressiva, doença mensurável dos tecidos moles e DDRm tumoral envolvidos direta ou indiretamente no reparo de recombinação homóloga (HRR). Esses pacientes receberam de 1 a 2 regimes de quimioterapia à base de taxano e progrediram em ≥1 nova terapia hormonal. Os desfechos avaliados foram a taxa de resposta objetiva além de análises exploratórias de biomarcadores ad hoc que avaliaram perda genética de heterozigosidade(gLOH) e associações com atividade antitumoral. O gLOH foi calculado conforme descrito anteriormente (Sokol et al).
Dos 104 homens na população de doenças mensuráveis com deficiência de HRR (denominada população de eficácia), 55 foram considerados avaliáveis para gLOH enquanto 45 não foram avaliáveis para gLOH e quatro não tinham resultados de gLOH de laboratório central. A associação potencial do status alto/baixo de gLOH com a resposta foi explorada usando dois limiares: 8,8% com base na literatura mostrando que esse limiar distinguia de maneira ideal os cânceres de próstata com alterações bi-alélicas BRCA do BRCA WT e um limiar agnóstico com base na pontuação gLOH mediana em TALAPRO-1 que foi de 9,2% na população de eficácia avaliável por gLOH.
O gLOH teve uma variação de 1,39% a 30,2% na população de eficácia avaliável por gLOH. Com base no limiar de gLOH de 8,8%, a taxa de resposta global foi significativamente maior para gLOH-alto (53,3%) vs gLOH-baixo (12,0%). Resultados similares foram obtidos com base no limite de 9,2% de gLOH. Em seguida, as associações potenciais da pontuação gLOH com a resposta dentro dos grupos de alteração do gene HRR da população de eficácia foram exploradas usando o limite de 8,8%. Já no grupo que apresentava mutação de BRCA2, a taxa de resposta global foi robusta, independente do status de gLOH, mas foi significativamente maior para gLOH-alto (70,6%) do que para gLOH-baixo (23,1%). Dentro do ATM, ORR foi numericamente maior para gLOH-alto (50,0%) do que gLOH-baixo (0%), mas não significativamente com p valor de 0,1333. A sobrevida livre de progressão radiográfica (RECIST 1.1; BICR) na população de eficácia avaliável por gLOH foi superior para gLOH-alto vs gLOH-baixo usando qualquer um dos limites (taxa de risco 0,68), mas não significativamente.
Com base nestas análises de TALAPRO-1, o estudo concluiu que o status gLOH alto foi associado a uma melhor resposta na população de eficácia avaliável por gLOH. A exploração adicional de gLOH como biomarcador preditivo candidato para talazoparibe no câncer de próstata foi considerada garantida.
Referência:
- TALAPRO-1: Talazoparib monotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with tumor DNA damage response alterations (DDRm)– Exploration of genomic loss of heterozygosity (gLOH) and potential associations with antitumor activity ( https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20169 )
