Talazoparibe com enzalutamida na primeira linha de tratamento com enzalutamida no câncer de próstata metastático resistente à castração com deficiência de HRR: o estudo de fase 3 TALAPRO-2

No presente estudo clínico de fase 3 TALAPRO-2, os autores investigaram a combinação talazoparibe com enzalutamida como esquema de tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração. Os resultados mostraram a eficácia da abordagem terapêutica proposta no TALAPRO-2, sugerindo que talazoparibe em associação com enzalutamida pode ser uma opção de tratamento de primeira linha promissora. O estudo foi publicado na revista: Nature Medicine (https://doi.org/ 10.1038/s41591-023-02704-x) 

Recentes avanços no tratamento do câncer de próstata avançado têm proporcionado melhores resultados para os pacientes, porém a doença metastática permanece agressiva e inevitavelmente progride, demandando terapias adicionais, especialmente para uma população frequentemente idosa. Uma proporção significativa de casos apresenta alterações nos genes de reparo ao dano no DNA, incluindo BRCA1/BRCA2, tornando os tumores sensíveis aos inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP). Estudos pré-clínicos indicam uma interação entre o receptor androgênico e a PARP, justificando a co-inibição desses alvos. O estudo TALAPRO-2 investiga o talazoparibe em combinação com enzalutamida como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração. Análises preliminares mostraram uma melhora significativa na sobrevida livre de progressão radiográfica com essa combinação em comparação com a monoterapia padrão. Neste estudo, os autores apresentam os resultados da análise independente pré-especificada para a população combinada com deficiência na reparação de recombinação homóloga, evidenciando a eficácia potencial dessa estratégia terapêutica para um subconjunto específico de pacientes. 

O estudo TALAPRO-2 (NCT03395197) é um ensaio duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, recrutou aproximadamente 380 pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastático (em inglês, metastatic castration-resistant prostate cancer – mCRPC) e alterações nos genes de reparo da via de Recombinação Homóloga (em inglês, Homologous Recombination Repair – HRR). Os critérios de elegibilidade incluíram terapia contínua de privação androgênica e outros requisitos clínicos específicos. Os pacientes foram randomizados para receber talazoparibe ou placebo, além de enzalutamida. A interrupção do recrutamento de pacientes com certas alterações genéticas ocorreu para reequilibrar a distribuição do painel de genes estudados. O desfecho primário é a sobrevida livre de progressão radiográfica (em inglês, radiographic progression-free survival – rPFS), com análises estatísticas planejadas para detectar diferenças entre os grupos de tratamento. Estratégias exploratórias de subgrupos foram utilizadas para análise de rPFS por características basais e status de alteração genética, incluindo BRCA1/BRCA2. O estudo foi conduzido de acordo com as diretrizes éticas e regulatórias internacionais, com aprovação de múltiplos comitês de ética. Os dados serão disponibilizados mediante solicitação e revisão. 

No presente estudo, foram inscritos entre 18 de dezembro de 2018 e 20 de janeiro de 2022, um total de 399 pacientes com alterações no gene HRR, sendo 169 participantes inscritos durante o acúmulo da coorte e mais 230 pacientes adicionados para atingir a meta planejada de recrutamento para a população combinada com deficiência de HRR. Dos pacientes inscritos, 397 tiveram resultados prospectivos de testes de tecido tumoral disponíveis, com 236 pacientes tendo registros de tecido não históricos do laboratório central e testes prospectivos simultâneos de DNA tumoral circulante após uma alteração no protocolo em 26 de fevereiro de 2020. O desfecho primário de eficácia, a rPFS, foi significativamente melhorado com talazoparibe mais enzalutamida em comparação com placebo mais enzalutamida (HR, 0,45; IC 95%, 0,33–0,61; p< 0,0001), com uma mediana não atingida versus 13,8 meses. Análises de subgrupos mostraram efeitos consistentes do tratamento em diversos parâmetros clínicos. Notavelmente, pacientes com alterações BRCA1/BRCA2 experimentaram uma redução de 80% no risco de progressão radiográfica ou morte (HR, 0,20; IC 95%, 0,11–0,36; p < 0,0001). 

Os dados de sobrevida global permaneceram imaturos, com uma tendência favorável para talazoparibe mais enzalutamida, mas sem significância estatística. A taxa de resposta objetiva em pacientes com doença mensurável no início do estudo foi maior com talazoparibe do que com placebo (67% vs. 40%). Outros parâmetros secundários de eficácia também favoreceram talazoparibe. Em relação à segurança, eventos adversos comuns no grupo talazoparibe incluíram anemia, fadiga, neutropenia, trombocitopenia, náusea e diminuição do apetite, sendo a anemia o evento adverso mais comum de grau ≥3 (41%). Notavelmente, não houve relatos de síndrome mielodisplásica ou leucemia mieloide aguda durante o acompanhamento de segurança. No entanto, eventos trombóticos e embólicos venosos foram mais frequentes no grupo talazoparibe, sem mortes relacionadas ao tratamento observadas. No geral, embora talazoparibe mais enzalutamida tenha demonstrado benefícios significativos de eficácia, ela foi associada a perfis de segurança gerenciáveis, embora com taxas mais altas de eventos adversos hematológicos em comparação com o placebo. 

Em conclusão os resultados do estudo TALAPRO-2, conduzido em pacientes com mCRPC e alterações nos genes envolvidos na HRR, demonstrou uma redução significativa no risco de progressão ou morte com a combinação de talazoparibe mais enzalutamida em comparação com placebo mais enzalutamida. Especificamente, houve uma diminuição de 55% no risco de progressão ou morte, com destaque para uma resposta notável em pacientes com alterações BRCA1/BRCA2. Em conclusão, os resultados apresentados no TALAPRO-2 apoiam a eficácia dessa abordagem terapêutica e sugere que talazoparibe mais enzalutamida pode ser uma opção de tratamento de primeira linha promissora para pacientes com mCRPC e alterações nos genes da HRR. 

Referências: 

1. Fizazi K, Azad AA, Matsubara N, Carles J, Fay AP, De Giorgi U, Joung JY, Fong PCC, Voog E, Jones RJ, Shore ND, Dunshee C, Zschäbitz S, Oldenburg J, Ye D, Lin X, Healy CG, Di Santo N, Laird AD, Zohren F, Agarwal N. First-line talazoparib with enzalutamide in HRR-deficient metastatic castration-resistant prostate cancer: the phase 3 TALAPRO-2 trial. Nat Med. 2024 Jan;30(1):257-264. doi: 10.1038/s41591-023-02704-x. Epub 2023 Dec 4. Erratum in: Nat Med. 2024 Jan 31;: PMID: 38049622; PMCID: PMC10803259.