Tebentafusp demonstra ganho de sobrevida global para pacientes com melanoma uveal metastático previamente não tratados

Tebentafusp em monoterapia já havia demonstrado sobrevida global promissora em relação a controles históricos em um estudo de fase 2, e de braço único, envolvendo pacientes com melanoma uveal metastático previamente tratados

Em setembro de 2021, foi publicado no New England Journal of Medicine o IMCgp100-202 (NCT03070392), um estudo de fase III, multicêntrico, aberto e randomizado, que comparou tebentafusp versus a escolha do investigador (grupo controle) em pacientes com melanoma uveal metastático.  

O melanoma uveal é o câncer intraocular mais comum em adultos, representando de 3 a 5% de todos os melanomas. O melanoma uveal apresenta características distintas dos melanomas cutâneos, com diferentes alterações moleculares, padrões metastáticos e microambientes tumorais. Acredita-se que tais diferenças contribuam para uma resposta desfavorável ao tratamento sistêmico, inclusive com imunoterapia. Até 50% dos pacientes com melanoma uveal apresentarão metástases durante o curso da doença, envolvendo predominantemente o fígado. A sobrevida global mediana nesse cenário é de aproximadamente 1 ano, tornando necessário tratamentos mais eficazes.  

Tebentafusp é uma nova forma de imunoterapia baseada na mobilização imune de receptores monoclonais de células T contra o câncer, compreendendo um receptor solúvel de células T que está fundido a um fragmento variável anti-CD3 de cadeia única. 

Fonte: New England Journal of Medicine. 2021

O domínio do receptor de células T do tebentafusp tem como alvo as células que apresentam HLA-A*02:01 atrelado ao peptídeo glicoproteína 100 (gp100), que é fortemente expressa por células de melanoma, porém pouco frequente em melanócitos normais e outros tecidos. Uma vez que o tebentafusp se liga aos complexos peptídeo-HLA específicos das células-alvo, são recrutadas e ativadas células T policlonais, através do CD3, para liberar citocinas e mediadores citolíticos contra o câncer.  

No estudo aberto de fase III, os pesquisadores designaram aleatoriamente, na proporção 2:1, pacientes com melanoma uveal metastático positivos para HLA-A*02:01 e previamente não tratados para receber tebentafusp ou a monoterapia de escolha do investigador com pembrolizumabe, ipilimumabe ou dacarbazina. Os pacientes foram estratificados de acordo com o nível de lactato desidrogenase (DHL) e o desfecho primário foi a sobrevida global (SG) 

No total, 378 pacientes foram aleatoriamente designados para o grupo tebentafusp (252 pacientes) ou para o grupo controle (126 pacientes). Na população com intenção de tratar, o SG em 1 ano foi de 73% versus 59% (HR 0,51; IC 95%: 0,37-0,71; p < 0,001), respectivamente. 

 A sobrevida livre de progressão também foi significativamente maior no grupo tebentafusp em relação ao grupo controle, ou seja, 31% versus 19% em 6 meses (HR 0,73; IC 95%: 0,58- ,94; p = 0,01).  

Os eventos adversos relacionados ao tratamento mais comuns no grupo tebentafusp foram eventos mediados por citocinas (devido à ativação de células T) e eventos cutâneos devido aos melanócitos positivos para glicoproteína 100, incluindo erupção cutânea (83%), pirexia (76%) e prurido (69%). Esses eventos adversos diminuíram em incidência e gravidade após as primeiras 3 ou 4 doses, raramente levando à interrupção do tratamento (2%). Nenhuma morte relacionada à terapia foi relatada.  

Os autores concluem que o tratamento com tebentafusp resultou em uma SG significativamente maior em relação à escolha do investigador, envolvendo monoterapia com pembrolizumabe, ipilimumabe ou dacarbazina, em pacientes com melanoma uveal metastático na primeira linha de tratamento.  

Referências: 

1. Nathan P, Hassel JC,Rutkowski P, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med 2021;385(13):1196-1206.