Tratamento para câncer de mama resistente ao tamoxifeno

Estudo apresentado na Reunião Anual do AACR 2022, analisa o potencial terapêutico do patritumabe deruxtecano (HER3-DXd) em combinação à inibição de ATR no contexto dos tumores de mama HER3+/ER+ resistentes ao tamoxifeno

No mundo, o câncer de mama é o mais incidente entre as mulheres, com 2,1 milhões de casos em 2018, com diversos fatores que influem em seu aparecimento, como obesidade, sedentarismo e predisposição genética. Para o tratamento dos cânceres de mama com status de receptor de estrogênios positivo (ER+), um medicamento comumente utilizado é o tamoxifeno, que age como antagonista desse receptor, inibindo assim a proliferação tumoral. No entanto, alguns tumores são resistentes a esse medicamento, pois o próprio processo de inibição do ER pelo tamoxifeno induz a expressão da proteína HER3, fundamental para o crescimento e sobrevivência de células ER+ resistentes a esse antagonista. Dessa maneira, fica claro que direcionar terapeuticamente HER3 pode ser um método capaz de tratar cânceres de mama ER+ resistentes ao tramoxifeno. Para analisar essa possibilidade, este estudo observou a ação do patritumabe deruxtecano (HER3-DXd), como agente único, além da busca da identificação de um parceiro sinérgico para maximizar a sua atividade antitumoral. HER3-DXd é um anticorpo droga conjugado, composto por um anti-HER3 conjugado a um agente inibidor da topoisomerase I. Este trabalho avaliou HER3-DXd como um agente único, e depois procurou identificar um parceiro sinérgico para maximizar a atividade antitumoral de HER3-DXd no câncer de mama HER3+/ER+ resistente ao tamoxifeno.

Para isso, foram utilizados métodos como a triagem siRNA de alto rendimento de todo o genoma, um ensaio de formação de colônias em ágar mole e um ensaio clonogênico. HER3-DXd levou a inibição no crescimento das células de câncer de mama HER3+/ER+ de > 50%, a 5 nM. Também foi identificada a diminuição da formação de colônias em 5-25 nM (P<0.05). Para maximizar a eficácia antitumoral do HER3-DXd, foi realizada uma triagem de siRNA de alto rendimento e foram identificados os genes ATR, CD247, RAB7A, UPK3A, ROCK2, SLC29A1 e WNT7A como potenciais alvos sinérgicos. Dentre estes, a inibição de ATR com siRNA ou BAY1895344, mostrou o efeito mais sinérgico com HER3-DXd, sendo que esse feito ocorria apenas se houvesse a presença do anticorpo droga-conjugado HER3-DXd, não ocorrendo isoladamente com anti-HER3, ou com deruxtecano apenas. A análise do ciclo celular usando citometria de fluxo demonstrou diversos efeitos diferentes de HER3-DXd mais BAY1895344. Um deles foi a inibição do crescimento de células HER3+/ER+ por indução do apoptose. Outra ação importante foi a reprogramação da progressão do ciclo celular, na parada G2/M para a parada G1, inibindo a sinalização ATR/ChK1/ciclina A2/CDK2 e ATR/ChK1/ciclina E/CDK2. A combinação também reduziu a expressão de H2AX, um substrato de ATR que contribui para o reparo de DNA, mas, por outro lado, aumentou a de YH2AX, indicando a indução de dano ao DNA.

Atualmente, os pesquisadores deste estudo vêm trabalhando na validação deste efeito sinérgico em modelos de xenoenxerto resistentes ao ER+. Porém, mesmo que a sinergia ainda não tenha sido validada, ficou claro por meio deste estudo que o uso de HER3-DXd com inibidores de ATR possui grande potencial terapêutico para tratar tumores de mama resistentes ao tamoxifeno e com status ER+/ HER3+.

Referências

Xie M. , et al . LB088 / 13 – Targeting ATR enhances the antitumor efficacy of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in tamoxifen-resistant ER+ breast cancer cells by reprogramming cell cycle progression. AACR Annual Meeting 2022.Session LBPO.ET01 – Late-Breaking Research: Experimental and Molecular Therapeutics 1 / Chemistry, session 16.