Um estudo de fase 2 de pemigatinibe para glioblastoma previamente tratado ou outros gliomas com alterações ativadoras de FGFR1-3: Resultados do FIGHT-209

Neste estudo, os autores apresentam resultados primários de um ensaio clínico internacional, multicêntrico, de fase 2, que avalia a atividade clínica do pemigatinibe em tumores cerebrais primários com alterações de receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR). Os pacientes foram divididos em duas coortes: glioblastoma multiforme (GBM) e outros gliomas. Esse estudo foi discutido no ASCO 2025. Informações sobre o estudo: FIGHT-209; NCT05267106. 

Alterações genômicas envolvendo o gene receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) estão presentes em aproximadamente 8% dos gliomas. A inibição seletiva de FGFR1-3 com pemigatinibe demonstrou atividade antitumoral em um estudo de cesta com múltiplas histologias (FIGHT-207), no qual cerca de 10% dos participantes apresentavam glioblastoma (GBM) recorrente ou progressivo com alterações em FGFR. Com o objetivo de aprofundar a avaliação da atividade clínica do pemigatinibe em tumores cerebrais primários, os autores conduziram um estudo internacional, multicêntrico, de fase 2, braço único, com duas coortes, em adultos previamente tratados com gliomas FGFR-alterados. 

Resumidamente, os pacientes foram divididos em duas coortes: A (glioblastoma multiforme – GBM), definido histologicamente ou molecularmente; ou B (outros gliomas, tumores glioneuronais e neuronais). Os tumores dos pacientes elegíveis tinham tumores que abrigavam uma fusão/rearranjo ou mutação do FGFR1-3 detectado por um laboratório credenciado que havia recorrido/progredido após a terapia anterior ≥1. O pemigatinibe (oral, 13,5 mg nos dias 1-14 de um ciclo de 21 dias) foi administrado até a progressão, conforme critérios de Avaliação de Resposta em Neuro-Oncologia (RANO) determinados por um comitê de revisão independente (IRC) ou toxicidade inaceitável. 

A eficácia foi avaliada independentemente em cada coorte. O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva (ORR) por RANO na coorte A, com meta de > 28%. Os desfechos secundários incluíram ORR na coorte B, ORR por avaliação do investigador, sobrevida livre de progressão (PFS) por IRC, sobrevida global (OS), segurança, função neurológica por Avaliação Neurológica em Neuro-Oncologia (NANO) e correlações de eficácia com diagnóstico e alterações específicas do FGFR. 

Entre maio de 2022 e dezembro de 2023, 74 pacientes foram inscritos na coorte A e 9 na coorte B. As fusões/rearranjos do FGFR1-3 foram as alterações genômicas mais comuns na coorte A (n = 65 [88%]), enquanto na coorte B, as mutações do FGFR1 foram predominantes (n = 8 [89%]). A idade média dos pacientes foi de 56 anos (variação de 20 a 79 anos), com 60% do sexo masculino. Até a data de corte de 27 de setembro de 2024, 16 pacientes permaneciam em tratamento (coorte A, n = 11 [15%]; coorte B, n = 5 [56%]), enquanto 67 pacientes descontinuaram, principalmente devido à progressão da doença (n = 59 [71%]). 

Na coorte A, a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 8%, com 6 respostas parciais (RP) e nenhuma resposta completa (CR). Além disso, 21 pacientes (28%) apresentaram doença estável (DS). A taxa estimada de sobrevida livre de progressão (PFS) em 6 meses foi de 17% (IC 95%, 8,7-27,8) e a taxa de sobrevida global (SG) em 12 meses foi de 48% (IC 95%, 35,6-60,2). Na coorte B, a ORR foi de 22%, com 1 resposta completa (CR) e 1 resposta parcial (RP), enquanto 3 pacientes (33%) apresentaram doença progressiva (DP). 

Em relação aos eventos adversos, a maioria dos EAs emergentes do tratamento foi de baixo grau de gravidade, com 36,1% dos pacientes apresentando eventos de grau ≥3. A hiperfosfatemia, um efeito de classe dos inibidores do FGFR, foi o EA mais comum, ocorrendo em 75% dos pacientes. Seis pacientes (7%) necessitaram de redução da dose e quatro pacientes (5%) descontinuaram o tratamento devido aos EAs. 

Em conclusão, os resultados demonstraram que a taxa de resposta objetiva (ORR) não atingiu a meta pré-estabelecida de > 28% entre os pacientes com glioblastoma multiforme (GBM) com alterações de FGFR sensibilizadoras ao pemigatinibe. No entanto, foi observada uma estabilização durável da doença, especialmente em pacientes com tumores do sistema nervoso central (SNC) diferentes do GBM, e as toxicidades foram controláveis. Dados mais maduros de sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS) serão apresentados juntamente com correlações moleculares exploratórias.  

Referências: 

1. Enrico Franceschi, Martin J. Van Den Bent, Marc Sanson et al. A phase 2 study of pemigatinib for pre-treated glioblastoma or other gliomas with activating FGFR1-3 alterations: Results from FIGHT-209. ASCO 2024.