Uso da detecção de ctDNA para desencadear intervenção em câncer de mama triplo negativo

Resultados primários do ensaio cTRAK TN: Um ensaio clínico que utiliza o rastreamento de mutações de ctDNA para detectar doença residual mínima e desencadear intervenção em pacientes com câncer de mama triplo negativo em estágio inicial de risco moderado e alto

Sabe-se que a detecção de DNA tumoral circulante (ctDNA) em pacientes que tenham completado o tratamento do câncer de mama triplo negativo em fase inicial (CMTN) está associado a um risco muito elevado de recaída futura. Nesse contexto, a identificação das pessoas em alto risco de recaída posterior pode permitir a adaptação de terapia para atrasar ou prevenir a recorrência. O estudo c-TRAK TN avaliou a utilidade da vigilância  prospectiva do ctDNA em pacientes já tratados para CMTN e a atividade do pembrolizumabe (pembro) em pacientes com ctDNA detectado. 

Dessa forma, c-TRAK TN, foi um ensaio multicêntrico, de fase II com componente de triagem prospectiva integrada. Os participantes inscritos deveriam estar com CMTN em fase inicial e doença residual após quimioterapia neoadjuvante, ou tamanho do tumor >20mm e/ou envolvimento de linfonodo axilar se tivessem sido tratados com quimioterapia adjuvante. O tecido tumoral foi sequenciado para identificar mutações somáticas adequadas ao rastreio usando ensaios de ctDNA PCR digital. Os pacientes passaram por vigilância “ativa” de ctDNA através de testes de amostras de sangue a cada 3 meses até 12 meses (potencial até 18 meses se faltassem amostras devido à COVID). Durante esse tempo, caso ctDNA fosse detectado (ctDNA+), os pacientes poderiam ser randomizados (2:1) para pembro (200 mg i.v. q 3 semanas durante 1 ano) ou observação. Vale ressaltar que quando os exames de encenação foram feitos, aqueles isentos de recidiva clínica começaram o tratamento. Seguindo os conselhos do Comitê Independente de Monitorização de Dados, o braço dos pacientes submetidos à observação fechou em 16/06/2020 com todos os pacientes ctDNA+  subsequentes atribuídos a pembro. Após a conclusão da vigilância ativa do ctDNA, 3x por mês, as visitas continuaram até 24 meses para serem analisadas retrospectivamente. O objetivo era recrutar 150 pacientes para a vigilância de ctDNA, assumindo que 30% seriam ctDNA+ no prazo de 12 meses, permitindo estimar a taxa de ctDNA+ com um intervalod e confiança de dois lados de 95% (IC 95%) de +/- 7,3%. Os desfechos co-primários foram taxas de detecção de ctDNA por 12 e 24 meses a partir do início da vigilância de ctDNA; taxas de eliminação sustentada de ctDNA em pembro definidas como ausência de ctDNA detectável, ou recidiva de doença 6 meses após o início de pembro. 

Dos 208 pacientes incluídos no estudo, 185 tiveram tumor sequenciado, 171 (92,4%) tinham mutações rastreáveis, e 161 entraram na vigilância de ctDNA. A taxa de detecção de ctDNA por 12 meses após o início da vigilância foi de 27,3% (44/161, IC 95%  20,6-34,9). As taxas de ctDNA+ a partir da baseline nos meses 3, 6, 9 e 12 foram 23/161 (14,3%), 6/115 (5,2%), 6/99 (5,1%), 7/84 (8,3%), e 2/84 (2,4%), respectivamente. Mais 2 pacientes tiveram ctDNA+ detectado na vigilância estendida por COVID nos meses 15 (1/51, 2%) ou 18 (1/11, 9%). Além disso,  7 pacientes recaíram antes da detecção de ctDNA, 45 pacientes introduziram o componente terapêutico do ensaio (inicialmente 31 pacientes no braço pembro e 14 no braço de observação). 1 paciente de observação  foi realocado para pembro. Por fim, dos pacietes atribuídos a pembro, 72% (23/32) tinham doença metastática no momento da detecção do ctDNA em nos exames de estadiamento (75%  (12/16) que eram ctDNA+ na baseline e 69% (11/16) em outros pontos temporais). Ademais, 4 pacientes recusaram-se a iniciar pembro, em grande parte devido às preocupações da COVID, sendo que dos 5 pacientes que iniciaram pembro, no momento da análise nenhum conseguiu a autorização de ctDNA sustentada e 4 tinham se repetido. Em pacientes atribuídos a observação, o tempo mediano de recidiva foi 4,1 meses (IC 95%: 3,2-não definido). 

O ensaio c-TRAK TN foi o primeiro estudo para avaliar o princípio de que os testes de ctDNA têm utilidade clínica no direcionamento de futuras terapias em CMTN. Foi concluído que, relativamente poucos pacientes iniciaram o tratamento com  pembrolizumabe, excluindo a avaliação da atividade potencial. No momento do recrutamento, os pacientes tinham uma taxa relativamente elevada de doença metastática não diagnosticada. Contudo, as descobertas têm implicações para a concepção de ensaios futuros, enfatizando a importância do início precoce dos testes de ctDNA, e mais sensíveis e/ou regimes de testes ctDNA mais frequentes. 

Referências:
GS3-06 – Nicholas Turner et al., Primary results of the cTRAK TN trial: A clinical trial utilising ctDNA mutation tracking to detect minimal residual disease and trigger intervention in patients with moderate and high risk early stage triple negative breast câncer. Presented at 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium®.