Uso de inibidores de checkpoints imunológicos no contexto neoadjuvante em cânceres colorretais não avançados com instabilidade de microssatélites

Resultados de revisão sistemática destacam alta taxa de resposta completa com uso de imunoterapia neoadjuvante em cânceres colorretais com instabilidade de microssatélites 

Cânceres colorretais (CRCs) são um dos tipos mais prevalentes de câncer e a segunda maior causa de morte por câncer no mundo. Dentre esses, uma porção considerável de pacientes apresentam instabilidade de microssatélites (MSI) por deficiência de mecanismos de reparo de mutações mismatch: em pacientes com cânceres em estágios de I a III, aproximadamente 15-20% dos adenocarcinomas de cólon e 5-10% dos adenocarcinomas retais apresentam MSI. O tratamento padrão para esses tumores consiste em remoção cirúrgica seguida de quimioterapia baseada em oxaliplatina; porém, a taxa de recidiva nesse contexto é de aproximadamente 20-40%, revelando a necessidade de abordagens mais eficazes. 

O uso de terapia neoadjuvante tem potencial de melhorar a eficácia terapêutica diminuindo as taxas de recidiva e promovendo respostas significativas em diversos tumores. Nesse sentido, o uso neoadjuvante de inibidores de checkpoints imunológicos (ICI) tem se mostrado uma alternativa eficaz em CRC estádios clínicos I à III, com MSI diversos estudos; entretanto o baixo número de pacientes por estudo limita que conclusões definitivas sejam extrapoladas. Assim, uma revisão sistemática publicada recentemente buscou-se compilar resultados de ensaios clínicos de fase II, relatos de casos e séries de casos investigando o uso de ICI nesse contexto.  

O estudo incluiu 423 pacientes provenientes de 37 estudos, dos quais 9 eram ensaios clínicos de fase II (sendo um ensaio clínico randomizado). Dos pacientes incluídos, 326 (77%) apresentavam câncer de cólon e 97 (23%) apresentavam câncer de reto, 51 (12%) apresentavam doença em estágios I ou II e 372 (88%) apresentavam doença em estágio III e 282 (67%) fizeram uso de anti-PD-1 como ICI único, enquanto 141 (33%) fizeram uso de anti-PD-1 associado a   anti-CTLA 4. Os desfechos analisados foram a taxa de resposta completa (clínica ou patológica) a incidência de toxicidade de grau 3 ou superior. 

Entre pacientes que passaram por cirurgia após uso de ICI neoadjuvante, a taxa de ressecção com margens livres foi de 99,3% (308/310) e a taxa de resposta patológica completa foi de 70% (233/334). Já entre 89 pacientes que não passaram por cirurgia 72 (81%) atingiram resposta clínica completa, perfazendo uma taxa global de resposta completa (clínica ou patológica) de 72% (305/423). A taxa de resposta completa foi maior entre pacientes que receberam ICI por mais de um mês (75%, n = 282) do que entre aqueles que receberam por um mês apenas (65%, n = 141). Dos 423 pacientes, apenas 4 (0,9%) apresentaram progressão durante neoadjuvância, sugerindo resistência primária ao tratamento e 3 (0,7%) apresentaram progressão 6 a 9 meses após uma resposta inicial. Não foram reportadas recidivas entre pacientes que passaram por cirurgia após a imunoterapia neoadjuvante. 

A ocorrência de eventos adversos imunomediados de grau 3 ou superior variou de 0  a 16% entre os estudos e afetou 23 de 361 (6,3%) dos pacientes. A incidência de eventos de grau 1 ou 2 variou de 12 a 100% entre os estudos analisados. Considerando apenas estudos prospectivos, a incidência de eventos adversos imunomediados de grau 3 ou mais foi de 4,3% e as taxas de eventos de graus 1 ou 2 variaram de 37 a 75%. Não foram reportadas mortes relacionadas a imunoterapia neoadjuvante, complicações cirúrgicas ou complicações pós-operatórias em nenhum dos 37 estudos avaliados. 

Assim, os resultados favorecem o uso de imunoterapia com ICI no contexto neoadjuvante para CRC com MSI em pacientes com estadios clínicos de I à III, uma vez que essa abordagem apresentou alta taxa de resposta completa e perfil aceitável de toxicidade nesse contexto. Esses resultados encorajam futuras investigações do uso dessa abordagem e sugerem que essa possa ser uma alternativa promissora principalmente objetivando preservar o intestino de pacientes com essa doença.  

Referência: Chakrabarti et al. Outcome of Patients With Early-Stage Mismatch Repair Deficient Colorectal Cancer Receiving Neoadjuvant Immunotherapy: A Systematic Review. JCO Precision Oncology. 2023. Doi: https://doi.org/10.1200/PO.23.00182