Uso de metotrexato em altas doses não diminuiu recaídas em pacientes com linfoma de células B agressivo

Embora este seja um ensaio não randomizado e retrospectivo, é improvável que altas doses de metotrexato esteja associado a uma redução clinicamente significativa nas taxas de ocorrência do linfoma secundário de sistema nervoso central em pacientes em alto risco

A recaída no sistema nervoso central (linfoma secundário de sistema nervoso central – SCNS) é uma complicação incomum, porém devastadora, do linfoma de células B agressivo. Pacientes com CNS-IPI (CNS International Prognostic Index) 4 a 6 tem o maior risco para essa complicação. A alta dose metotrexato intravenoso (HD-MTX) é amplamente utilizada para mitigar o risco de SCNS, contudo os dados que sustentem essa prática são limitados.  

Este trata-se de um estudo multicêntrico, retrospectivo em 21 centros na Australia, Asia, América do Norte e Europa. Análise de registros e prontuários foram realizados para pacientes diagnosticados com linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e CNS-IPI de 4 a 6, linfoma de células B de alto grau com rearranjos de MYC+BCL2 e/ou BCL6, e DLBCL de mama/testicular primário independente de CNS-IPI. Os pacientes em questão foram diagnosticados entre 2000-2020 com idade variando entre 18-80 anos ao diagnóstico e tratados com intenção de cura com quimioterapia baseada em anti-CD20. Além disso, indivíduos que tinham envolvimento do SNC ao diagnóstico foram excluídos. O HD-MTX foi definido como ao menos 1 ciclo IV de metotrexato em qualquer dose. O tempo para SCNS foi calculado pela data do diagnóstico (all-pts) e pelo fim da terapia sistêmica para linfoma (definido como 6×21 dias do diagnóstico – resposta completa – CR-pts) até SCNS, recaída sistêmica, óbito ou redução de dose, o que viesse primeiro. O risco cumulativo de SCNS foi computado usando o estimador Aalen-Johansen e recaídas sistêmicas como eventos participantes. O efeito do tratamento médio foi computado como a diferença em risco de 5 anos ajustado para SCNS. 

Ao todo foram incluídos 2300 e 1455 pacientes na análise all-pts e CR-pts, respectivamente. Exceto a predominância de pacientes masculinos, com menos de 60 anos e com ECOG 0-1 no grupo HD-MTX vs sem HD-MTX, os dados demográficos foram bem balanceados. A mediana de acompanhamento foi de 5,9 anos e 5,5 anos desde o diagnóstico. Além disso 201 de 2300 e 84 de 1455 pacientes apresentaram eventos relacionados ao SNC nas análises dos grupos all-pts e CR-pts, respectivamente.  

Para o grupo all-pts, o CNS-IPI foi de 4 a 6 em 2052, com terapia R-CHOP-like sendo administrada para 93,8%. Cerca de 410 pacientes receberam HD-MTX (245 somente o metotrexato, e 145 uma combinação com metotrexato intratecal [IT-MTX]), 435 receberam somente IT-MTX e 1455 não receberam nenhum dos dois. Cerca de 32 e 169 eventos de SCNS, com mediana de tempo do diagnóstico de 8,8 e 6,7 meses no grupo de HD-MTX e sem HD-MTX, respectivamente. A sobrevida global de 5 anos foi de 70% e 55% no HD-MTX e no outro grupo, respectivamente. Não houve diferença no risco para SCNS de 5 anos ajustado entre o grupo HD-MTX e sem HD-MTX. 

Já no grupo CR-pts, CNS-IPI foi de 4-6 em 1267, com terapia R-CHOP-like administradas para 93,3% dos pacientes. 284 pacientes receberam HD-MTX (170 somente HD-MTX, 114 com IT-MTX), 298 receberam somente IT-MTX e 873 não receberam nenhum dos dois. Em relação a eventos de SCNS, foram 16 e 68 com tempo mediano do diagnóstico ao SCNS de 11 e 10,3 meses no grupo de HD-MTX e sem HD-MTX, respectivamente. A sobrevida global em 5 anos foi, respectivamente, de 74% e 75% no HD-MTX vs grupo sem esse medicamento. Assim como no grupo de all-pts, também não houve diferença entre o risco de recaída neurológica central em 5 anos entre o grupo HD-MTX e o sem HD-MTX, sendo de 5% e 6%, respectivamente.  

Uma análise exploratória sobre o impacto do HD-MTX entre os grupos mais altos de CNS-IPI 5, 6 e o CNS-IPI 6 somando os pacientes com acometimento testicular, renal ou adrenal, também não revelou diferenças entre as taxas de SCNS em pacientes tratados com HD-MTX. 

Até o momento, esse é o maior estudo sobre a eficácia de HD-MTX em reduzir eventos SCNS que foca, exclusivamente, em pacientes de alto risco. A incidência global de recaída de SNC observada foi consistente com relatos antigos em coortes parecidas com 9%. O uso de HD-MTX não reduziu as taxas de SCNS gerais nem quando a análise foi restrita a CR-pts na conclusão da terapia com intenção de cura para compensar potenciais vieses imortais associados a terapia de HD-MTX. Embora as limitações de ser um ensaio não randomizado e retrospectivo, é improvável que o HD-MTX esteja associado a uma redução clinicamente significativa em taxas de SCNS em pacientes em alto risco. 

Referência: 

181 – Katharine Louise Lewis, BMBS, FRCPath, MRCPath, et al., High-Dose Methotrexate Is Not Associated with Reduction in CNS Relapse in Patients with Aggressive B-Cell Lymphoma: An International Retrospective Study of 2300 High-Risk Patients https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper146737.html