Uso de pirotinibe vs lapatinibe em combinação com capecitabina em pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo

Os resultados de sobrevida global do estudo clínico PHOEBE, de fase 3, entre os pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo previamente tratado, foram favoráveis ao uso de pirotinibe mais capecitabina em comparação com lapatinibe mais capecitabina

Pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático são tipicamente tratados com terapia HER2-alvo trastuzumabe e pertuzumabe em combinação com um taxano. Os pacientes que progredirem nesta terapia padrão podem então ser tratados com os inibidores de tirosina quinase direcionado a HER2 (TKI), como lapatinibe em combinação com a quimioterapia capecitabina com terapias alternativas direcionadas ao HER2, como trastuzumabe emtansina (T-DM1). No entanto, lapatinibe e muitos outros TKIs direcionados a HER2 disponíveis são reversíveis e não sustentam a inibição da sinalização de HER2. Além disso, o T-DM1, que é o esquema preferido para terapia de segunda linha após trastuzumabe, não está aprovado para doença metastática em muitos países. Portanto, há uma necessidade não atendida de terapias adicionais direcionadas a HER2 para pacientes que progridem em terapias padrão em países e regiões onde o acesso a agentes direcionados a HER2 é escasso. Pyrotinibe, que foi testado no estudo PHOEBE, é um inibidor de tirosina quinase que tem como alvo o HER2, bem como as proteínas relacionadas HER4 e o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), também conhecido como HER1. 

O ensaio clínico de fase III PHOEBE buscou compreender o impacto do pirotinibe em comparação com o lapatinibe nesta população de pacientes. O ensaio PHOEBE recrutou 267 pacientes chinesas com câncer de mama metastático HER2-positivo que foram previamente tratados com trastuzumabe e taxanos e até duas linhas anteriores de quimioterapia no cenário metastático. Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber pirotinibe mais capecitabina ou lapatinibe mais capecitabina. 134 pacientes no grupo do pirotinibe e 132 no grupo do lapatinibe iniciaram o tratamento designado. O acompanhamento mediano foi de 33,2  meses (95% CI 31.4-34.2) no braço do pirotinibe e 31,8 meses (95% CI 31.2-34.1) no braço do lapatinibe. No corte de dados, 40,3% dos pacientes no braço do pirotinibe e 52,3% no braço do lapatinibe morreram. Pacientes tratados com pirotinibe mais capecitabina tiveram um risco 31% menor de morte do que aqueles tratados com lapatinibe e capecitabina, com a sobrevida global (SG) não alcançada (95% CI 34.0-NE) no braço do pirotinibe em comparação com uma SG de 26,9 meses (22.4-NE) no braço do lapatinibe (HR 0.69 [95% CI 0.48-0.98]; P=0.019). Além disso, os pacientes no braço do pirotinibe tiveram sobrevida livre de progressão (SLP) significativamente mais longa do que no braço do lapatinibe (12,5 meses [95% CI 9.8-13.8] vs 5,6 meses [95% CI 5.5-7.0]; HR 0.48 [95% CI 0.37-0.63]; P<0.0001), com um risco 52% menor de progressão da doença. 

Entre os pacientes inscritos no estudo, pirotinibe mais capecitabina apresentou um perfil de segurança administrável. Uma limitação do estudo foi que a inclusão de pacientes de 29 centros de pesquisa diferentes impediu o teste centralizado do status de HER2, que foi avaliado separadamente por patologistas em cada local usando as diretrizes ASCO/CAP. Uma limitação adicional foi que nem o pertuzumabe nem o T-DM1 foram aprovados na China no momento do recrutamento dos pacientes. Assim, o estudo não foi capaz de avaliar a eficácia do regime de pirotinibe mais capecitabina em pacientes previamente tratados com qualquer uma dessas terapias.  

Com acompanhamento prolongado, pirotinibe mais capecitabina demonstrou melhora estatisticamente significativa da SG em comparação com lapatinibe mais capecitabina em pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo após trastuzumabe e quimioterapia. Esta análise atualizada da sobrevida global no estudo PHOEBE reafirmou o pirotinibe mais capecitabina como uma opção de tratamento estabelecida nesta população de pacientes. 

Referências: 

GS3-02 – Updated overall survival (OS) results from the phase 3 PHOEBE trial of pyrotinib versus lapatinib in combination with capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast câncer. Presented at 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium®.