Uso do adagrasibe no câncer de pulmão não pequenas células com mutação KRASG12C

O adagrasibe é considerado uma boa alternativa de tratamento para tumores com gene KRAS mutado por sua meia-vida elevada e potencial de penetrar no sistema nervoso central 

O gene KRAS é o oncogene com maior taxa de mutação nos tumores humanos, ocorrendo em aproximadamente 25% dos casos de câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC). Por tal razão, muitos inibidores de KRAS são utilizados como tratamento para tumores com genes KRAS mutados. Um desses inibidores é o adagrasibe, que se liga seletivamente e irreversivelmente à proteína KRASG12C, inativando-a. No presente estudo de fase II são apresentados os resultados da Coorte A do estudo KRYSTAL-1, cujo tratamento consistiu em doses de 600mg administradas duas vezes ao dia, até a progressão da doença ou interrupção do tratamento.  

Os indivíduos selecionados apresentavam CPNPC irressecável ou metastático com mutação KRASG12C, haviam recebido quimioterapia baseada em platina, e imunoterapia anti-PD-L1. Os principais critérios de exclusão foram metástases ativas no sistema nervoso central e tratamento prévio com outros inibidores de KRASG12C. 

Até o dia 15 de outubro de 2021, 116 pacientes (56% do sexo feminino) foram recrutadas e receberam ao menos uma dose de adagrasibe. A mediana de idade foi de 64 anos, sendo 111 delas fumantes atuais ou prévias. Do total, 114 pacientes receberam tanto quimioterapia baseada em platina quanto imunoterapia. 

O tratamento com adagrasibe levou a uma taxa de resposta objetiva de 42,9%, com mediana de duração da resposta de 8,5 meses, e sobrevida livre de progressão mediana de 6,5 meses, além de sobrevida global mediana de 12,6 meses. Pouco mais da metade dos eventos adversos foram de baixa severidade, ocorreram no início do tratamento e foram rapidamente solucionados, resultando numa taxa de descontinuação do tratamento de 6,9%. No geral, 44,8% dos pacientes apresentaram eventos adversos de grau três ou superior, levando à redução de dose em 60 pacientes (51,7% dos casos) e interrupção do tratamento em 71 pacientes (61,2% dos casos), especialmente em decorrência de eventos gastrointestinais, hepáticos, e fadiga. Os resultados estão sumarizados abaixo, considerando as medianas ou taxas e seus respectivos intervalos de confiança de 95% (95% CI): 

• Mediana de acompanhamento: 12,9 meses (95% CI = 11,8 a 13,5 meses); 
• Mediana de duração do tratamento: 5,7 meses (95% CI = 0,03 a 19,6 meses); 
• Taxa de redução do tumor: 79,5% (89 pacientes); 

• Taxa de resposta objetiva confirmada: 42,9% (95% CI = 33,5 a 52,6%); 
• Mediana de tempo de resposta: 1,4 meses (95% CI = 0,9 a 7,2 meses); 
• Duração mediana de resposta: 8,5 meses (95% CI = 6,2 a 13,8 meses); 
• Sobrevida livre de progressão mediana: 6,5 meses (95% CI = 4,7 a 8,4 meses); 
• Sobrevida global mediana: 11,7 meses (95% CI = 9,2 meses a não-avaliável); 

• Sobrevida global estimada (um ano): 50,8% (95% CI = 40,9 a 60%). 

Nessa coorte de fase II, o adagrasibe levou a um benefício clínico durável em pacientes com CPNPC e mutação KRASG21C previamente tratadas. Dados os resultados, o tratamento com adagrasibe continua a ser avaliado como terapia individual e combinada em outros casos de CPNPC e outros tumores sólidos em estágio avançado dentro do estudo KRYSTAL-1. 

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier demonstrando a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global de pacientes da Coorte A do estudo KRYSTAL-1. Adaptado de: Jänne et. al., 2022. 

Referência: Jänne PA, Riely GJ, Gadgeel SM, Heist RS, Ou SH, Pacheco JM, Johnson ML, Sabari JK, Leventakos K, Yau E, Bazhenova L. Adagrasib in Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation. New England Journal of Medicine. 2022 Jun 3. 
Informações do ensaio clínico: NCT03785249.