Venetoclax combinado com FLAG-IDA para indução e consolidação em pacientes recém diagnosticados com leucemia mieloide aguda

Terapia de indução e consolidação com FLAG-IDA + venetoclax em pacientes com LMA recém diagnosticada resultou em elevadas DRM-negativas e aumento de taxas CRc com perfil de toxicidade previsto

Quimioterapia de indução com múltiplos agentes incluindo fludarabina, citarabina, G-CSF e idarabina (FLAG-IDA) resulta em respostas completas em aproximadamente 85% dos pacientes recém diagnosticados com leucemia mieloide aguda (RD-LMA), mas ainda 30-40% dos casos apresentam recaídas. A combinação do agente inibidor de BCL-2, venetoclax (VEN), com quimioterapia resulta em efeitos sinérgicos para a morte de células leucêmicas, implicando que a combinação FLAG-IDA+VEN pode melhorar os desfechos de RD-LMA.  

Este estudo de fase 1b/2 avaliou a combinação FLAG-IDA+VEN em RD-LMA refratários/recidivados (r/r) com idade a partir de 18 anos. Os resultados da fase 1b foram publicados previamente (DiNardo, JCO 2021). A fase 2 foi desenvolvida em duas coortes: RD-LMA e r/r. Aqui foram reportados os resultados da coorte RD-LMA.  

O objetivo primário foi a determinação da atividade geral incluindo a taxa de resposta objetiva (ORR: CR+CRi+CRh+MLFS+PR). Os desfechos secundários incluíram determinação da sobrevida global (SG), sobrevida livre de eventos (SLE), duração de resposta (DR) e biomarcadores preditivos de sensibilidade ao VEN.  

Resultados:  

41 pacientes com RD-LMA (de novo LMA: n=29, LMA secundária [LMAs]: n=7, LMA relacionado a tratamentos [LMAt]: n=5) foram incluídos. A mediana de idade foi de 44 anos (20-65). Risco ELN favorável, intermediário e adverso em 20, 37 e 44% dos pacientes respectivamente. Mutações comuns encontradas foram NRAS (29%; n=12), IDH2 (17%; n=7), RUNX1 (15%; n=6) e NPM1 (15%; n=6). Mutações em TP53 e rearranjos em KMT2A foram identificados em 10% (n=4) e 12 % (n=5) dos pacientes ao diagnóstico respectivamente. 

A mediana de ciclos de tratamento foi de 2 (1-6). A taxa de resposta objetiva foi de 98% (CR: n=30 [73%], CRh: n=5 [12%], CRi: n=1 [2%], MLFS: n=4 [10%]) e taxa de CRc (CR+CRh+CRi) de 88% (n=36). 92% dos pacientes com CRc mantiveram DRM-negativo por citometria de fluxo. A mediana de tempo para a melhor resposta foi de 29 dias (22-94). 66% dos pacientes (n=27) transacionaram para transplante alogênico de medula (TAM) após mediana de 3.8 meses (3.2-4.9). A mediana de duração de resposta não foi atingida (95% CI: 17-NA). Os eventos adversos comuns foram neutropenia febril (39%; n=16), pneumonia (24%; n=10), e bacteremia (19%; n=8). Nenhuma morte em 30 e 60 dias foi relatada. Nove pacientes recaíram (ELN intermediário: N=3, adverso: N=6), incluindo 100% dos pacientes com mutações em TP53 (N=4) e 1 paciente com inv(3). Mutações de TP53 foram identificadas em 67% (n=6) dos pacientes na recaída, incluindo dois pacientes sem essa alteração ao diagnóstico. Quatro mortes ocorreram, todas no cenário de recaída de doença.  

Com mediana de segmento de 16 meses, a mediana de SG e SLE foram ambas não atingidas. Pacientes com rearranjos de KMT2A (n=5) e mutações em NPM1, IDH1 e/ou IDH2 (n=13) apresentaram SG em 18 meses de 100%. Pacientes com mutação de TP53 ao diagnóstico apresentaram inferiores SG (24 meses vs. NA, p: 0.03) e SLE (8 meses vs NA, p<0.001) quando comparados aos pacientes com TP53 selvagem.  

Em análise multivariada, idade e risco ELN foi relacionado ao aumento de risco de morte (idade [HR 1.05, 95% CI: 1.02-1.09, p: 0.001]; risco ELN [HR 1.92; 95% CI: 1.185-3.11, p: 0.008]) enquanto redução de risco foi relacionada com o tratamento com FLAG-IDA+VEN vs. FIA (HR 0.28, 95% CI: 0.096-0.84, p: 0.02). 

Conclusão:  

Indução e consolidação FLAG-IDA+VEN resultou com elevadas DRM-negativas e aumento de taxas CRc em RD-LMA com perfil de toxicidade previsto. Respostas duráveis foram observadas aos 12 meses com favoráveis desfechos comparados a coortes históricas de terapia intensiva. Pacientes com mutação em TP53 tratados com FLAG-IDA+VEM apresentaram resultados inferiores comparados aos pacientes sem esta alteração. Estudos randomizados prospectivos são necessários para confirmar esses resultados.  

Referências: ** 

1. 701Venetoclax Combined with FLAG-IDA Induction and Consolidation in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper150457.html