2020 In Review: o que mudou no tratamento do câncer de pulmão?

Dr. Gilberto Castro, oncologista clínico do ICESP e do Hospital Sírio–Libanês, selecionou os trabalhos mais importantes de 2020 referentes a tumores torácicos, especialmente câncer de pulmão não–pequenas células (CPNPC).

TERAVOLT: pacientes com tumores torácicos apresentam piores desfechos quando infectados pelo SARS-Cov-2

TERAVOLT (Thoracic Cancers International COVID-19 Collaboration) é um estudo observacional multicêntrico composto por dois componentes de coorte, um transversal e o outro longitudinal. Os critérios de elegibilidade foram a presença de qualquer câncer torácico (CPNPC, câncer de pulmão pequenas células, mesotelioma, tumores epiteliais tímicos e outras neoplasias neuroendócrinas pulmonares) e um diagnóstico de COVID-19.

Pacientes de qualquer idade, sexo, histologia ou estágio foram considerados elegíveis, incluindo aqueles em tratamento ativo e acompanhamento clínico. Até o momento, foram divulgados dados de 200 pacientes de 8 países que apresentavam COVID-19 e câncer torácico. A idade média era de 68 anos, a maioria tinha performance ECOG 0–1, muitos eram fumantes ou ex-fumantes (81%), apresentavam CPNPC (76%) e estavam em terapia no momento do diagnóstico de COVID-19 (74%).

Observou-se que 152 (76%) pacientes foram hospitalizados e 66 (33%) morreram. Além disso, 10% preencheram critérios de admissão na UTI. As análises univariadas revelaram que idade maior do que 65 anos (OR 1,88), tabagismo ou ex-tabagismo (OR 4,24), tratamento com quimioterapia sozinha (OR 2,54) e a presença de quaisquer comorbidades (OR 2,65) foram associados ao aumento do risco de morte. No entanto, na análise multivariada, apenas o histórico de tabagismo (OR 3,18) foi associado ao risco aumentado de morte nos pacientes com câncer torácico.

Os dados, então, sugerem uma alta mortalidade e baixa admissão à terapia intensiva para pacientes com câncer torácico diante da pandemia de COVID-19 em curso. Com melhores opções terapêuticas para o câncer, o acesso à terapia intensiva deve ser discutido em um ambiente multidisciplinar com base na mortalidade específica por câncer e na preferência dos pacientes.

ADAURA: osimertinibe adjuvante demonstra ganho de sobrevida livre de doença em pacientes com CPNPC EGFR mutado

ADAURA (NCT02511106) é um estudo randomizado de fase III, duplo-cego, que avaliou a eficácia e a segurança do osimertinibe versus placebo (PBO) em pacientes com CPNPC estadio IB a IIIA com mutação em EGFR (EGFRm) após a ressecção completa do tumor e quimioterapia adjuvante, quando indicada. Os pacientes foram randomizados 1:1 para osimertinibe 80 mg uma vez ao dia por via oral ou PBO, durante três anos. O desfecho primário foi a sobrevida livre de doença (SLD) e os desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG) e segurança.

Ao todo, 682 pacientes foram randomizados para tratamento: osimertinibe (n = 339) e PBO (n = 343). As características de baseline foram equilibradas entre os braços osimertinibe e PBO, respectivamente: estadio IB 31%/31%; estadio II-IIIA 69%/69%; sexo feminino 68%/72%; ex19del 55%/56%; L858R 45%/44%. 

Em pacientes com doença estadio II-IIIA, o hazard ratio (HR) para SLD foi de 0,17 (p < 0,0001). A taxa de SLD em dois anos foi de 90% com osimertinibe versus 44% com PBO. Na população geral, o HR de SLD foi de 0,21 (p < 0,0001). A taxa de SLD em dois anos foi de 89% com osimertinibe versus 53% com PBO. Dados de SG são imaturos.

Na ESMO 2020, dados da análise exploratória dos padrões de recorrência foram apresentados. A probabilidade de recorrência para o sistema nervoso central em 12 meses foi < 1% com osimertinibe versus 7% com PBO. A mediana de SLD para SNC não foi alcançada com osimertinibe versus 48,2 meses com PBO (HR: 0,18; p <0,0001).

O osimertinibe adjuvante é a primeira droga-alvo em um estudo global a mostrar uma melhora estatística e clinicamente significativas de SLD em pacientes com CPNPC estadio IB/II/IIIA EGFRm após ressecção completa do tumor e quimioterapia adjuvante, quando indicada, além de redução de 82% no risco de recorrência da doença em SNC ou morte. 

Lung ART: radioterapia pós–cirúrgica não traz benefício aos pacientes com CPNPC ressecável com acometimento nodal mediastinal

Os dados preliminares deste ensaio foram apresentados na ESMO 2020. Os pesquisadores avaliaram se há benefício da administração da radioterapia pós–operatória (PORT) em pacientes com CPNPC e envolvimento nodal (pN2), os quais foram submetidos à ressecção completa seguida de quimioterapia adjuvante. O estudo, entretanto, foi negativo para o desfecho primário, não demonstrando diferença estatisticamente significativa de SLD em três anos.

O ensaio recrutou 501 pacientes, em que 252 receberam PORT ao longo de cinco semanas e 249 foram alocados no braço controle (sem PORT). A análise de segurança foi realizada em 487 pacientes. A SLD foi de 47,1% no braço PORT e 43,8% no braço controle, com um hazard ratio de 0,85 (p = 0,16). A sobrevida global em 3 anos foi de 66,5% nos pacientes no braço PORT versus 68,5% no controle.

A PORT não pode ser recomendada a todos os pacientes com CNPNC estadios II e III com envolvimento nodal mediastinal. Entretanto, para alguns pacientes selecionados, provavelmente é útil em diminuir a taxa de recidiva no mediastino. Isso deve ser equilibrado com o risco de toxicidade cardiopulmonar excessivamente agregado da radioterapia.

Portanto, a radioterapia mediastinal após a cirurgia e a quimioterapia adjuvante não deve ser recomendada como padrão de tratamento. Isso certamente mudará a prática de muitas instituições que a adotaram como padrão nesses pacientes. Pode-se afirmar, com segurança, que não há benefício substancial desse tratamento, com potencial dano agregado.

CROWN: lorlatinibe demonstra alta taxa de resposta e superioridade em sobrevida livre de progressão em relação a crizotinibe no tratamento do CPNPC ALK-positivo 

Trata-se de um estudo de fase III, randomizado, multicêntrico, aberto, paralelo com dois braços, no qual 296 pessoas com CPNPC avançado ALK-positivo e previamente não tratadas foram randomizadas na proporção 1:1 para receber lorlatinibe 100 mg/dia ou crizotinibe 250 mg 2x/dia, estratificando-as de acordo com as metástases em sistema nervoso central (SNC) e etnia.

Dos 296 pacientes randomizados, 291 receberam o tratamento. A SLP mediana foi significativamente superior para lorlatinibe versus crizotinibe (mediana não alcançada versus 9,3 meses; HR 0,28; p <0.001). Além disso, observou-se 3% versus 0% respostas completas, 73% versus 58% respostas parciais e 13% versus 28% doenças estáveis para os braços lorlatinibe e crizotinibe, respectivamente. Lorlatinibe também apresentou superioridade quanto à taxa de resposta em SNC para metástases mensuráveis, alcançando 82% de resposta geral intracraniana (versus 23% para crizotinibe), sendo que 71% dos pacientes demonstraram resposta completa (versus 8% com crizotinibe). A mediana de tempo de progressão tumoral intracraniana não foi alcançada para lorlatinibe em comparação a 16,6 meses para crizotinibe, resultando em um impressionante HR de 0.07 (p < 0.001). Dados de sobrevida global ainda são imaturos.  

Eventos adversos graus 3 e 4 que levaram à descontinuação do tratamento: 72% e 6,7% para lorlatinibe; 55,6% e 9,2% para crizotinibe. A maioria dos eventos adversos observados com lorlatinibe foram alterações laboratoriais, em especial anormalidades no perfil lipídico.

eXalt3: ensartinibe é superior em sobrevida livre de progressão ao crizotinibe no tratamento do CPNPC ALK-positivo 

Ensartinibe (X-396) é um novo inibidor de tirosina quinase (iTKI) com ação em tumores que apresentam alterações em ALK. Em estudos de fase I e II, o ensartinibe demonstrou atividade promissora em pacientes com CPNPC ALK-positivo que eram virgens de tratamento com iTKI. 

Foram randomizados 290 pacientes com CPNPC ALK positivo para receber ensartinibe ou crizotinibe na população por intenção de tratar (ITT). Os pacientes foram estratificados por quimioterapia prévia, status de performance ECOG, metástases cerebrais e região geográfica. As características de baseline foram bem distribuídas entre os grupos: a idade média foi 54,1; 26% dos pacientes receberam quimioterapia prévia; e 36% tinham metástases cerebrais (5% receberam anteriormente radioterapia em sistema nervoso central). 

A população por intenção de tratar modificada (mITT), ou seja, a população de pacientes pré-especificada que tinha alteração em ALK conforme confirmado por FISH, incluiu 247 pacientes, dos quais 121 receberam ensartinibe e 126 crizotinibe. 

A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 25,8 versus 12,7 meses para ensartinibe e crizotinibe, respectivamente (HR 0,52; p = 0,0003). Na população mITT, a mediana de SLP ainda não foi alcançada no braço ensartinibe versus 12,7 meses para crizotinibe (HR = 0,48; p = 0,0002). 

A taxa de resposta geral foi de 75% versus 67%. Entre os com metástases cerebrais mensuráveis, a taxa de resposta intracraniana foi de 64% versus 21%. A taxa de falha de tratamento em sistema nervoso central no grupo de pacientes sem metástases cerebrais também foi significativamente menor com ensartinibe (4%) em comparação a crizotinibe (24%) em 12 meses.

Além de ser um estudo positivo para sobrevida livre de progressão, os dados indicam que o benefício de ensartinibe se estende aos pacientes previamente expostos a outros TKIs para alterações em ALK.

CPNPC MET amplificado ou skipping mutation éxon 14: capmatinibe e tepotinibe surgem como novas alternativas de tratamento 

Uma mutação no local de splice, que resulta em perda de transcrição do éxon 14 no driver oncogênico MET, ocorre em 3 a 4% dos pacientes com câncer de pulmão de células não–pequenas. 

GEOMETRY mono-1 (NCT02414139), um estudo multicêntrico, não randomizado, aberto, multicoorte, incluiu 97 pacientes com CPNPC avançado com mutação confirmada no MET éxon 14 para receber capmatinibe na dose de 400 mg via oral 2x ao dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. As principais medidas de eficácia foram a taxa de resposta objetiva (TRO) por um comitê de revisão independente e cego através de RECIST v1.1 e duração da resposta (DDR). 

Entre os 28 pacientes virgens de tratamento sistêmico prévio, a TRO foi de 68% e DDR de 12,6 meses. Já entre os 69 participantes previamente tratados, a TRO foi de 41% e a DDR de 9,7 meses. 

As reações adversas mais comuns (≥ 20% dos pacientes) foram: edema periférico, náusea, fadiga, vômito, dispneia e diminuição do apetite. O capmatinibe também pode causar doença pulmonar intersticial, hepatotoxicidade, fotossensibilidade e toxicidade embrionária. Com base em um sinal positivo claro de fototoxicidade nos primeiros estudos laboratoriais em células, os pacientes podem ser mais sensíveis à luz solar e devem ser aconselhados a tomar precauções para cobrir a pele, usando filtro solar enquanto estiverem recebendo capmatinibe. 

Em 6 de maio de 2020, o FDA americano (Food and Drug Administration) concedeu aprovação acelerada ao capmatinibe para pacientes com CPNPC metastático cujos tumores apresentam mutação em MET éxon 14. 

Outro estudo de bastante relevância publicado no New England Journal of Medicine em setembro de 2020 foi o VISION, um ensaio aberto de fase II, que avaliou tepotinibe 500 mg 1x/dia no tratamento do CPNPC avançado ou metastático com skipping mutation no éxon 14 do MET. O desfecho primário foi a resposta objetiva por revisão independente entre pacientes que se submeteram a pelo menos nove meses de acompanhamento.

Um total de 152 pacientes receberam tepotinibe. A taxa de resposta por revisão independente foi de 46% e pela avaliação do investigador de 56%, com duração mediana de resposta de 11,1 meses. Além disso, observou-se uma taxa de resposta de 48% entre 66 pacientes que foram submetidos à biópsia líquida e 50% entre 60 participantes no grupo de biópsia de tecido. Uma resposta molecular, medida por DNA livre circulante, foi observada em 67% dos pacientes com amostras de biópsia líquida correspondentes no início e durante o tratamento. 27 pacientes tiveram resultados positivos de acordo com os dois métodos.

Eventos adversos de grau 3 ou superior foram relatados em 28% dos pacientes, incluindo edema periférico em 7%. Os eventos adversos levaram à descontinuação permanente do tepotinibe em 11% dos indivíduos.

Conclui-se que o uso do tepotinibe foi associado a uma resposta parcial em aproximadamente metade dos pacientes.

Selpercatinibe apresenta atividade antitumoral independente da exposição prévia à terapia anti-PD-L1 ou a inibidores multiquinase no CPNPC RET-positivo 

As fusões em RET ocorrem em 1 a 2% dos pacientes com CPNPC. A ativação das fusões RET normalmente ocorre de forma mutuamente exclusiva com outros fatores oncogênicos e está associada a um alto risco de metástases cerebrais. Os inibidores da quinase com alvos múltiplos que inibem RET resultam em benefício clínico limitado com efeitos tóxicos que levam a frequentes reduções de dose ou descontinuação permanente do medicamento. 

O selpercatinibe é um novo inibidor de quinase de moléculas pequenas altamente seletivo para RET, competindo com o ATP (adenosina trifosfato), que foi concebido para penetrar no sistema nervoso central (SNC). Sua eficácia foi avaliada em um estudo aberto de fase I/II denominado LIBRETTO-001. Pacientes adolescentes e adultos com qualquer tipo de tumor sólido abrigando alteração de ativação em RET (por exemplo, fusões ou mutações) eram elegíveis. 

Dentre os primeiros 105 pacientes inscritos com CPNPC positivo para fusão em RET (49 incluídos na fase I de escalonamento de dose e 56 recrutados para a fase II de expansão da dose), a taxa de resposta objetiva foi de 64%, levando em conta que todos os pacientes foram tratados anteriormente com pelo menos uma linha de quimioterapia à base de platina. A duração mediana da resposta foi de 17,5 meses e 63% das respostas estavam em andamento em um acompanhamento médio de 12,1 meses. Em relação aos 39 pacientes com CPNPC previamente não tratados, a resposta objetiva foi de 85%, com 90% das respostas persistindo em 6 meses. Além disso, observou-se resposta objetiva intracraniana de 91% nos 11 pacientes com metástases mensuráveis ​​do SNC. 

A equipe do estudo relatou que os eventos adversos mais comuns de grau 3 ou superior foram hipertensão, aumento de alanina e aspartato aminotransferases, hiponatremia e linfopenia. A redução da dose foi realizada em 30% dos pacientes devido a eventos adversos. 

Diante desses resultados, a implementação de estratégias de triagem molecular que incluem a detecção de fusões RET é crítica para identificar pacientes com CPNPC que podem se beneficiar do tratamento com selpercatinibe. 

CodeBreaK 100: sotorasibe torna-se o primeiro medicamento a demonstrar atividade no CPNPC KRASG12C 

Este estudo multicêntrico, aberto, de fase I e II, primeira vez testado em humanos, inscreveu pacientes com tumor sólido KRASG12C mutado e fortemente pré-tratados com pelo menos duas ou mais linhas prévias, consistentes com seu tipo de tumor e estágio da doença. 

Durante a ESMO 2020, foram apresentados as análises de benefício clínico e os dados de biomarcadores de pacientes com CPNPC avançado, incluindo a MAF (mutant allele frequency) em KRASG12C e o nível de expressão de PD-L1. 

Ao todo, 40 pacientes com CPNPC (22 mulheres [55,0%], idade média: 68,0 anos) foram inscritos. 77,5% e 47,5% receberam ≥ 2 e 3 linhas de terapias prévias, respectivamente. O acompanhamento médio foi de 10,2 meses. 3 pacientes (7,5%) tiveram eventos adversos que levaram à descontinuação. Não houve toxicidades limitantes ou eventos adversos fatais relacionados ao tratamento. 

A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) para todos os pacientes foi de 6,9 meses. A taxa de resposta objetiva (TRO) foi de 30%. A duração de resposta variou de 1,6(+) a 12,7 meses, com 7 de 12 respondedores ainda em resposta. A taxa de controle de doença foi de 92,5%. 

Observou-se que 18 pacientes (45,0%; sendo 5 respostas parciais, 12 indivíduos com doença estável e 1 progressão de doença) tinham dados disponíveis da MAF para KRASG12C. Não houve associação significativa entre MAF KRASG12C e resposta (p = 0,80). Além disso, 11 pacientes (27,5%) tinham dados de PD-L1 disponíveis. O TPS (Tumor Proportion Score) para PD-L1 foi de 3% em 2 pacientes com resposta parcial, 0% em 8 com doença estável e 75% naqueles com progressão de doença (p = 0,044). 

Portanto, em pacientes com CPNPC fortemente pré-tratados, foram observadas respostas duráveis com o uso de sotorasibe, uma vez que a maioria dos indivíduos alcançou controle de doença, levando à mediana de SLP de 6,9 ​​meses. De acordo com o atual conjunto de dados, sugere-se que nem o nível de expressão MAF KRASG12C nem o de PD-L1 são preditivos de resposta ao sotorasibe. 

CheckMate 9LA: curso limitado de quimioterapia combinado ao ipilimumabe mais nivolumabe apresentou ganho de SG em comparação à quimioterapia isolada no CPNPC avançado 

CheckMate 9LA é um estudo randomizado de fase III que avaliou a combinação de nivolumabe (NIVO) mais ipilimumabe (IPI) e dois ciclos de quimioterapia versus quimioterapia sozinha na primeira linha de tratamento aos pacientes com CPNPC metastático ou recorrente, sem mutação de EGFR ou alterações em ALK. 

Adultos com CPNPC estadio IV virgens de tratamento foram randomizados 1:1 para NIVO 360 mg a cada três semanas + IPI 1 mg/kg a cada seis semanas + quimioterapia (dois ciclos) (n = 361) versus quimioterapia (quatro ciclos) isoladamente (n = 358). Os participantes foram estratificados por PD-L1 (<1% versus ≥ 1%), sexo e histologia (escamoso versus não escamoso).  

Os pacientes com CPNPC não escamoso pertencentes ao braço de quimioterapia sozinha poderiam receber manutenção opcional com pemetrexede. Os pacientes foram tratados com imunoterapia até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou por um total de dois anos. O desfecho primário foi sobrevida global (SG).  

As características de base dos pacientes foram equilibradas entre os braços. Em uma análise interina pré-planejada (acompanhamento mínimo de 8,1 meses), a SG foi significativamente maior com NIVO + IPI + quimioterapia versus quimioterapia (HR 0,69; P = 0,0006). Com acompanhamento mais longo de 12,7 meses, NIVO + IPI + quimioterapia versus quimioterapia continuou a apresentar maior SG, com mediana de 15,6 versus 10,9 meses (HR 0,66). O benefício clínico foi consistente em todas as medidas de eficácia nos principais subgrupos, incluindo PD-L1 e histologia.  

Eventos adversos relacionados ao tratamento graus 3/4 foram relatados em 47% versus 38% dos pacientes nos braços NIVO + IPI + quimioterapia versus quimioterapia, respectivamente. 

O CheckMate 9LA, portanto, demonstrou que a otimização de imunoterapia no CPNPC juntamente a um curso limitado de quimioterapia é superior à quimioterapia isolada nessa população de pacientes.  

IMpower110: atezolizumabe demonstra ganho de sobrevida no tratamento de primeira linha do CPNPC com alta expressão de PD-L1 

Trata-se de um estudo multicêntrico, de fase III, randomizado e aberto que recrutou 572 pacientes com CPNPC metastático (escamoso e não escamoso) sem tratamento prévio e que tinham expressão de PD-L1 em pelo menos 1% das células tumorais ou pelo menos 1% das células imunes infiltrantes do tumor, de acordo com o ensaio imunohistoquímico SP142. 

Os pacientes foram designados aleatoriamente para receber atezolizumabe (n = 285) ou quimioterapia (n = 287) e foram estratificados de acordo com o sexo, ECOG, tipo histológico e expressão de PD-L1. O tratamento consistiu em atezolizumabe 1.200 mg EV a cada três semanas, mais quatro ou seis ciclos de quimioterapia à base de platina a cada três semanas. O protocolo de quimioterapia administrado variou de acordo com o tipo histológico do tumor: 

1. CPNPC não escamoso: cisplatina 75 mg/m2 ou carboplatina AUC = 6, além de pemetrexede 500 mg/m2; 

1. CPNPC escamoso: cisplatina 75 mg/m2 + gemcitabina 1.250 mg/m2 ou carboplatina AUC = 5 + gemcitabina 1.000 mg/m2. 

O desfecho primário foi a sobrevida global (SG) testada hierarquicamente de acordo com o status de expressão de PD-L1 entre os pacientes na população de análise primária com intenção de tratar. O teste foi realizado entre pacientes com alta expressão de PD-L1, definida como ≥ 50% das células tumorais ou ≥ 10% das células imunes infiltrantes de tumor; depois, entre aqueles com expressão intermediária e alta, definida como expressão em ≥ 5% das células tumorais ou células imunes infiltrantes de tumor; e, por último, entre aqueles com qualquer expressão (≥ 1% das células tumorais ou células imunes infiltrantes). 

O acompanhamento médio variou de 13,4 a 15,7 meses de acordo com os grupos PD-L1. Um total de 107 pacientes (38,6%) no grupo de atezolizumabe e 98 (35,4%) no grupo de quimioterapia apresentou alta expressão de PD-L1. Entre esses pacientes, a SG mediana foi de 20,2 versus 13,1 meses (HR 0,59; P = 0,01), respectivamente. Para aqueles com histologia não escamosa, a mediana de SG foi de 20,2 versus 10,5 meses (HR = 0,62) no grupo da imunoterapia versus quimioterapia. Para os pacientes com histologia escamosa, as medianas foram “não alcançada” versus 15,3 meses (HR = 0,56), respectivamente. 

Um total de 166 pacientes (59,9%) no grupo de atezolizumabe e 162 (58,5%) no grupo de quimioterapia apresentou expressão de PD-L1 alta ou intermediária. Entre esses pacientes, a mediana de SG foi de 18,2 versus 14,9 meses (HR estratificado = 0,72, P = 0,04). 

A sobrevida para os pacientes com qualquer expressão de PD-L1 (277 em cada grupo) não foi testada formalmente, pois o limite de teste para a sobrevida global não foi alcançado nesta análise. 

Entre os pacientes com alta expressão de PD-L1, a sobrevida livre de progressão (SLP) mediana foi de 8,1 meses no grupo de atezolizumabe versus 5,0 meses no grupo quimioterapia (HR estratificado = 0,63). Entre os com expressão alta ou intermediária de PD-L1, a mediana de SLP foi de 7,2 versus 5,5 meses (HR estratificado = 0,67). 

Eventos adversos de grau 3 ou 4 ocorreram em 30,1% dos pacientes no grupo atezolizumabe e em 52,5% no grupo quimioterapia. Os eventos com frequência ≥ 5% foram anemia (18%), neutropenia (18%) e trombocitopenia (7%), todos no grupo de quimioterapia. Eventos adversos graves ocorreram em 28,3% no grupo da imunoterapia versus 28,5% no da quimioterapia. 

De acordo com esses resultados, o tratamento com atezolizumabe em primeira linha resultou em uma sobrevida global significativamente mais longa em relação à quimioterapia à base de platina nos pacientes com CPNPC avançado com alta expressão de PD-L1, independentemente do tipo histológico. 

CASPIAN: durvalumabe combinado à quimioterapia reduziu o risco de morte em 27% versus quimioterapia sozinha no CPPC doença extensa 

No dia 4 de setembro de 2020, com base no estudo de fase III CASPIAN, uma nova indicação do durvalumabe (anti-PD–L1) para o tratamento em primeira linha no câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) com doença extensa foi aprovada pela Anvisa e publicada no Diário Oficial da União (DOU). 

CASPIAN é um estudo randomizado, aberto, multicêntrico, global, de fase III para tratamento de primeira linha a 805 pacientes com CPPC doença extensa. Ele comparou durvalumabe em combinação com etoposídeo + carboplatina ou cisplatina, ou durvalumabe + quimioterapia com a adição de uma segunda imunoterapia, tremelimumabe, versus quimioterapia isolada (controle).  

Nos braços experimentais, os pacientes foram tratados com quatro ciclos de quimioterapia. O braço controle permitiu até seis ciclos de quimioterapia e irradiação craniana profilática opcional. Por não existirem dados de segurança disponíveis em relação ao uso de radioterapia craniana profilática (prophylactic cranial irradiation, PCI) simultaneamente com o uso de bloqueadores PD-1 e PD-L1 no início do estudo, a PCI só foi permitida no grupo controle a critério do investigador. O teste foi conduzido em mais de 200 centros em 23 países, incluindo os EUA, Europa, América do Sul, Ásia e Oriente Médio.  

O estudo alcançou seu desfecho primário de sobrevida global para durvalumabe mais quimioterapia, reduzindo o risco de morte em 27% versus quimioterapia sozinha (HR: 0,73; p = 0,0047), com SG mediana de 13,0 versus 10,3 meses, respectivamente. Uma análise atualizada mostrou eficácia sustentada para durvalumabe + quimioterapia após um acompanhamento médio de mais de dois anos (HR: 0,75; p = 0,0032), com mediana de SG de 12,9 versus 10,5 meses, respectivamente. 

Os resultados também mostraram um aumento na taxa de resposta objetiva (68% versus 58%, respectivamente), sendo que durvalumabe + quimioterapia atrasaram o tempo para os sintomas da doença piorarem. A segurança e a tolerabilidade foram consistentes com o perfil já conhecido desses medicamentos.  

Portanto, este é o primeiro regime de imunoterapia combinada à quimioterapia a oferecer um benefício de sobrevida sustentado e uma taxa de resposta considerável nos pacientes com CPPC doença extensa.  

Checkmate743: combinação de nivolumabe e ipilimumabe em 1ª linha demonstrou ganho de sobrevida global para pacientes com mesotelioma maligno irressecável em comparação à quimioterapia à base de platina 

O mesotelioma pleural maligno é um câncer altamente agressivo com uma taxa de sobrevida de cinco anos inferior a 10%. O padrão de tratamento até então envolvia quimioterapia citotóxica, com poucos avanços nos últimos 15 anos. Entretanto, a combinação de anti-PD-1 com anti-CTLA4 (nivolumabe mais ipilimumabe, respectivamente) demonstrou benefício clínico em seis tipos diferentes de tumor, incluindo o mesotelioma. 

Todos os pacientes neste estudo multicêntrico, randomizado, aberto e de fase III foram designados aleatoriamente para receber até dois anos de tratamento com nivolumabe mais ipilimumabe ou seis ciclos de pemetrexede mais cisplatina/carboplatina. Nivolumabe 3 mg/kg foi administrado a cada duas semanas, enquanto ipilimumabe 1 mg/kg foi administrado a cada seis semanas. Foram recrutados aleatoriamente mais de 600 pacientes: 303 para o braço do nivolumabe mais ipilimumabe e 302 para o braço da quimioterapia.  

Os dados de uma análise provisória pré-especificada, com base em um acompanhamento mínimo de 22 meses, mostraram que o tratamento combinado com nivolumabe e ipilimumabe resultou em uma melhora de quatro meses na sobrevida global (SG) mediana em comparação à quimioterapia à base de platina (18,1 versus 14,1 meses; HR = 0,74; p = 0,0020). As taxas de SG aos dois anos foram de 40,8% no braço da imunoterapia versus 27,0% no braço da quimioterapia.  

Embora nivolumabe + ipilimumabe tenha mostrado resultados de eficácia muito semelhantes à quimioterapia para a sobrevida livre de progressão (6,8 versus 7,2 meses; HR = 1,0, IC 95% 0,82-1,21) e para taxa de resposta objetiva (40% versus 43%), a imunoterapia se destacou no que diz respeito à duração da resposta, atingindo 11,0 meses com nivolumabe + ipilimumabe versus 6,7 meses com quimioterapia. Além disso, as respostas continuaram em 24 meses em 32% dos pacientes que receberam a combinação de imunoterapia versus 8% dos que foram tratados com quimioterapia. 

Dos 30,3% dos pacientes no grupo da imunoterapia que experimentaram eventos adversos graus 3-4, 15% descontinuaram a terapia em comparação a 7,4% dos 32,0% no grupo da quimioterapia. 

Baseando-se nesses dados, a imunoterapia administrada em primeira linha no tratamento do mesotelioma maligno avançado deve ser considerada como o novo padrão de tratamento. 

Referências:  

1. Garassino MC, Whisenant JG, Huang LC, Trama A, Torri V, Agustoni F, Baena J, Banna G, Berardi R, Bettini AC, Bria E. COVID-19 in patients with thoracic malignancies (TERAVOLT): first results of an international, registry-based, cohort study. The Lancet Oncology. 2020 Jun 12. 
2. Wu YL, Tsuboi M, He J, John T, Grohe C, Majem M, Goldman JW, Laktionov K, Kim SW, Kato T, Vu HV. Osimertinib in resected EGFR-mutated non–small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 2020 Oct 29;383(18):1711-23. 
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