Pembrolizumabe Adjuvante no Carcinoma Urotelial Músculo-Invasivo: Resultados do Estudo AMBASSADOR

Sobrevida livre de doença é significativamente maior com pembrolizumabe em pacientes com carcinoma urotelial músculo-invasivo 

O carcinoma urotelial músculo-invasivo (MIUC) é uma neoplasia agressiva com alto risco de recorrência após cirurgia radical, especialmente em pacientes com características patológicas de alto risco. Embora a quimioterapia neoadjuvante baseada em cisplatina seja recomendada para alguns pacientes, a necessidade de terapias adjuvantes eficazes permanece. O estudo AMBASSADOR (NCT03244384) foi conduzido para avaliar o impacto do inibidor de PD-1, pembrolizumabe, na sobrevida livre de doença (DFS) e sobrevida global (OS) em comparação com observação após a cirurgia. 

Este ensaio clínico de fase III incluiu pacientes com MIUC de alto risco submetidos à cistectomia radical ou nefroureterectomia. Os participantes foram randomizados para receber pembrolizumabe (200 mg a cada três semanas) por um ano e o grupo controle permaneceu sob monitoramento clínico. O desfecho primário foi a DFS, enquanto a sobrevida global (OS) foi um desfecho secundário. As análises foram estratificadas conforme o status de PD-L1, o uso prévio de quimioterapia neoadjuvante e o estadiamento da doença. A análise interina foi realizada quando 80% dos eventos de óbito necessários para a análise final haviam ocorrido. 

Os resultados demonstraram que o uso adjuvante de pembrolizumabe proporcionou um aumento significativo na DFS, que foi duas vezes maior em comparação com a observação. O benefício foi observado independentemente do status de PD-L1, do uso prévio de quimioterapia neoadjuvante e do estadiamento da doença. Apesar de o status de PD-L1 ter se mostrado prognóstico, não foi preditivo de resposta ao tratamento, indicando que a seleção de pacientes não deve se basear exclusivamente nesse biomarcador. 

A análise de OS ainda não foi concluída, pois o limite estatístico pré-definido não foi atingido na segunda análise interina. Além disso, a interpretação dos dados pode ser influenciada pela alta taxa de crossover, já que muitos pacientes do grupo de observação receberam posteriormente inibidores de checkpoint fora do protocolo. A segurança do pembrolizumabe foi consistente com relatos anteriores, sem novos sinais de toxicidade. 

Os achados do AMBASSADOR são consistentes com os do estudo CheckMate 274, que avaliou nivolumabe no mesmo contexto e encontrou um benefício semelhante na DFS. Em contrapartida, o estudo IMvigor010 com atezolizumabe não demonstrou vantagem na população geral, mas sugeriu benefício potencial em pacientes com ctDNA positivo. Diferenças metodológicas, como a escolha do comparador (placebo vs. observação) e a inclusão de pacientes com carcinoma urotelial de trato superior, podem justificar os resultados divergentes entre os estudos. 

Em síntese, o estudo AMBASSADOR reforça o papel da imunoterapia adjuvante no MIUC de alto risco, demonstrando que o pembrolizumabe reduz significativamente o risco de recorrência após cirurgia radical. A investigação contínua de biomarcadores, estratégias de estratificação de risco e análises futuras da OS serão essenciais para otimizar a seleção de pacientes e definir o papel da imunoterapia combinada nesse cenário. 

Referências: 

Apolo, A.B. et al. Adjuvant pembrolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma. N Engl J Med. (2025) 392:45–55. doi: 10.1056/NEJMoa2401726