Tratamento do CPNPC BRAF V600E com Encorafenibe e Binimetinibe Traz Avanços Significativos na Sobrevida Livre de Progressão

Eficácia comprovada pelo estudo PHAROS mostra sobrevida livre de progressão de 30,2 meses em pacientes não tratados e sobrevida livre de progressão de 9,3 meses em pacientes tratados, com respostas duráveis 

O tratamento do câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) com mutações V600E no gene BRAF tem ganhado novas perspectivas com o avanço das terapias direcionadas. De acordo com as principais diretrizes globais como ESMO, ASCO, NCCN e SBOC, pacientes com CPNPC em estágio IV e com mutação BRAF V600E devem ser tratados com a combinação de inibidores de BRAF e MEK, tanto em primeira quanto em segunda linha de tratamento. Nesse contexto, o estudo PHAROS trouxe dados relevantes sobre a eficácia e segurança da combinação do encorafenibe (inibidor de BRAF) e binimetinibe (inibidor de MEK) para pacientes com CPNPC metastáticos portadores da mutação BRAF V600E. Os resultados positivos levaram à recente aprovação na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), no Brasil. 

Até o momento, a única combinação de terapia-alvo disponível era dabrafenibe (inibidor de BRAF) e trametinibe (inibidor de MEK). Essa aprovação foi baseada nos resultados de um estudo de fase II de braço único, no qual a combinação demonstrou uma atividade antitumoral significativa, com uma mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) de 10,8 meses em pacientes não tratados previamente e 10,2 meses em pacientes previamente tratados.  

O estudo PHAROS, por sua vez, avaliou a combinação de encorafenibe e binimetinibe, foi um estudo de fase II, de braço único e aberto, conduzido em pacientes com CPNPC metastático e mutação BRAF V600E. No estudo, 98 pacientes (39 pacientes previamente tratados, e 59 não tratados) receberam encorafenibe oral 450 mg uma vez ao dia, além de binimetinibe 45 mg duas vezes ao dia, em ciclos de 28 dias. Os resultados evidenciaram um benefício clínico significativo. No grupo de pacientes não tratados, a mediana de SLP foi de 30,2 meses, um resultado superior ao alcançado no estudo que levou à aprovação de dabrafenibe e trametinibe (10,8 meses). Contudo, como os estudos não foram realizados em comparação direta (head-to-head), essa diferença deve ser interpretada com cautela. Nesse grupo, a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 75%, e as respostas foram duráveis, com uma mediana de duração de resposta (DOR) de 40 meses. 

O perfil de segurança da combinação encorafenibe e binimetinibe foi considerado aceitável, alinhado com o que já era esperado para essa terapia em outras indicações, como o melanoma. Entre os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento, destacam-se náuseas (58%), diarreia (51%) e fadiga (46%). A febre, um evento adverso frequentemente observado em terapias com inibidores de BRAF e MEK, ocorreu em 22% dos pacientes, uma incidência inferior à observada no estudo com dabrafenibe e trametinibe (>46%). Os eventos adversos relacionados ao tratamento que levaram à redução da dose ocorreram em 24 pacientes (24%) e à descontinuação permanente de encorafenibe mais binimetinibe em 15 pacientes (15%). 

Diante desses avanços, embora os dados de SLP dos dois regimes não possam ser comparados diretamente, os resultados do estudo PHAROS demonstram um potencial em eficácia relevante para essa combinação. A incorporação dessa nova opção terapêutica é capaz de trazer benefícios significativos para o manejo da doença, ampliando as perspectivas de controle e qualidade de vida para os pacientes brasileiros. 

Referências: 

[1] Lindzen D, Anwar M, Simanek M, et al. Efficacy and Safety of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients with BRAFV600E–Mutant Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer: Results from the Phase II PHAROS Study. J Clin Oncol. 2023;41(7): 1807-1817. doi: 10.1200/JCO.23.00774. 

[2] Planchard D, Popat S, Kerr K, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(5): 1506-1537. doi: 10.1016/j.annonc.2020.03.134. 

[3] Planchard D, Besse B, Groen HJM et al. Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol. 2022 ;17(1):103-115. doi: 10.1016/j.jtho.2021.08.011.  

[4] NCCN guideline. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf 

[5 ]J Clin Oncol . 2024 Apr 10;42(11):e23-e4 

[6] Ann Oncol . 2023 Apr;34(4):339-357 

[7] SBOC diretrizes 2024. https://sboc.org.br/images/Diretrizes-2024/pdf/31—Diretrizes-SBOC-2024—Pulmao-NSCLC-avancado-v8-FINAL.pdf 

[8] LBA56 Updated efficacy and safety from the phase II PHAROS study of encorafenib plus binimetinib in patients with BRAF V600E-mutant metastatic NSCLC (mNSCLC) Riely, G.J. et al. Annals of Oncology, Volume 35, S1246 – S1247