Consolidação com bortezomibe-lenalidomida-dexametasona seguida de manutenção contínua com lenalidomida aumenta a sobrevida livre de progressão no mieloma múltiplo recém-diagnosticado

O papel do tratamento de consolidação para pacientes recém-diagnosticados com mieloma múltiplo elegíveis para transplante nunca havia sido abordado prospectivamente em um estudo randomizado

O estudo EMN02/HOVON95 foi projetado para comparar a terapia de intensificação usando 4 ciclos de bortezomibe–melfalan-prednisona (VMP) versus melfalan em alta dose (HDM) mais transplante de células-tronco autólogo (ASCT) único ou duplo, após indução com VCD (R1). Uma segunda randomização foi realizada após a intensificação do tratamento de consolidação com 2 ciclos de bortezomibe–lenalidomida-dexametasona (VRD) versus nenhuma consolidação (R2), seguidos por lenalidomida (10 mg) de manutenção em ambos os braços até a progressão de doença ou toxicidade inaceitável. Dados da análise final para R2 realizada em julho de 2020 foram divulgados durante o 62º Congresso Anual da ASH.

Os pacientes designados para tratamento de consolidação receberam 2 ciclos de 28 dias de VRD, cada um compreendendo bortezomibe (1.3 mg/m² IV ou SC, nos dias 1, 4, 8 e 11) combinado com lenalidomida (25 mg por via oral, nos dias 1 a 21) e dexametasona (20 mg por via oral, nos dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12).

Os desfechos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP) de R1 e de R2. Os desfechos secundários incluíram resposta e sobrevida.

De fevereiro de 2011 a abril de 2014, 1.503 pacientes com idade ≤ 65 anos com mieloma múltiplo (MM) sintomático foram inscritos em 172 centros EMN (European Myeloma Network). Eram elegíveis 1.500 e, destes, 1.212 foram randomizados (estratificação por estágio ISS) para VMP (495 indivíduos) ou HDM (1 ou 2 ASCT; 702 pacientes). Para R2, 894 pacientes eram elegíveis, dos quais 878 também foram incluídos em R1. Esses 878 pacientes foram randomizados para consolidação (n = 451) ou sem consolidação (n = 427). O acompanhamento médio de R2 foi de 71,3 meses.

O status de resposta no momento de R2 foi igual em ambos os braços, ou seja, ≥ resposta completa (20%), ≥ resposta parcial muito boa (67%), ≥ resposta parcial (92%). No momento desta análise final, 512 eventos para SLP após R2 foram relatados. SLP de 5 anos de R2 foi de 50% com consolidação e 42% sem, enquanto SLP mediana de R2 foi de 59 versus 43 meses, respectivamente. SLP de R2 com ajuste para R1 foi superior nos pacientes randomizados para consolidação VRD (HR = 0,80; P = 0,013), o que é consistente com os resultados da primeira e segunda análises provisórias.

De acordo com a análise de regressão Cox, o estágio ISS3 revisado (HR 2,05; IC 95% 1,43-2,92) e ampl1q (HR 1,68; IC 95% 1,38-2,06) foram fatores de mau prognóstico no diagnóstico. O benefício de SLP foi observado na maioria dos subgrupos predefinidos, incluindo ISS estágio I-III revisado, citogenética de risco padrão e ambos os braços de tratamento da primeira randomização (tratamento VMP ou HDM). A duração média do tratamento de manutenção foi de 33 meses, com 32% dos pacientes ainda em tratamento 5 anos após o início da lenalidomida.

Quanto ao desfecho secundário, a taxa de resposta completa ou melhor após consolidação versus nenhuma consolidação antes do início da fase de manutenção foi de 34% versus 18%, respectivamente (p < 0,001). No protocolo, a taxa de resposta geral para pacientes que obtiveram resposta completa ou melhor foi de 59% com consolidação e 45% sem, respectivamente (p <0,001).

Aos 4 anos de R2, a sobrevida global (SG) foi de 81-82% em ambos os braços, enquanto aos 6 anos a SG foi de 75% no braço de consolidação versus 69% sem consolidação, indicando que um acompanhamento mais longo é necessário.

A toxicidade do VRD foi aceitável e controlável com 5% CTCAE grau 4, principalmente neutropenia (2%) e trombocitopenia (2%). A incidência cumulativa de segundas neoplasias primárias em 6 anos de R2, excluindo câncer de pele superficial, foi de 5-6% em ambos os braços.

Os autores concluem que o tratamento de consolidação com VRD seguido por manutenção contínua com lenalidomida melhora a SLP e a qualidade da resposta no MM recém–diagnosticado em comparação com a manutenção isolada. A taxa de toxicidade e segundas malignidades primárias foram aceitáveis.

Saiba mais: 

Sonneveld P, et al. Consolidation Treatment with VRD Followed By Maintenance Therapy Versus Maintenance Alone in Newly Diagnosed, Transplant-Eligible Patients with Multiple Myeloma (MM): A Randomized Phase 3 Trial of the European Myeloma Network (EMN02/HO95). Abstract 550. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.

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