Tratamento com venetoclax e rituximabe apresenta melhores benefícios livres de progressão e sobrevida global para pacientes com leucemia linfocítica crônica ao longo de 5 anos

Foram apresentados resultados de longo prazo da cinética da doença residual mínima e dados atualizados de eficácia do estudo de fase III MURANO 

Durante o 62º Congresso Anual da ASH, foram apresentados resultados de longo prazo da cinética da doença residual mínima e dados atualizados de eficácia do estudo randomizado de fase III MURANO (NCT02005471), que comparou a combinação venetoclax-rituximabe (VenR) de duração fixa com bendamustina-rituximabe (BR) padrão em leucemia linfocítica crônica (LLC) recidivada/refratária (R/R). 

Respostas profundas avaliadas por doença residual mínima indetectável (DRMi) foram associadas à superioridade em sobrevida livre de progressão (SLP) de VenR versus BR com 48 meses de acompanhamento. 

Os pacientes foram randomizados para VenR (Ven 400 mg diariamente por 2 anos + dose padrão R nos primeiros 6 meses) ou B (70 mg/m²) associado à R padrão. Um sub-estudo foi introduzido em 2018, permitindo que os indivíduos que desenvolveram progressão de doença (PD) após terapia com bendamustina-rituximabe (BR) ou VenR recebessem o regime MURANO VenR. Além disso, os pacientes foram categorizados por status DRM, usando limite < 10-4 para DRMi. A conversão de DRM foi definida como dois ensaios consecutivos que detectam DRM ou PD em pacientes que já tinham DRMi. A complexidade genômica (CG) e o status del(17p) foram avaliados por hibridização genômica. CG foi definida como ≥3 variações do número de cópias (VNC). 

Ao todo, 389 pacientes foram inscritos (VenR n = 194; BR n = 195). Com uma mediana de acompanhamento de 59,2 meses, o benefício da SLP com VenR sobre BR foi sustentado (HR 0,19; p <0,0001). A mediana de SLP foi 53,6 meses para VenR e 17,0 para BR. Para pacientes que completaram dois anos de tratamento com Ven (n = 130), as estimativas de SLP após 36 meses do final do tratamento foram de aproximadamente 51,1%. 

O benefício de sobrevida global (SG) foi mantido em pacientes tratados com VenR versus BR (HR 0,40; p <0,0001), com estimativas de 82,1% para VenR e 62,2% para BR em 5 anos. Observou-se ganho de SG entre os indivíduos do grupo VenR que atingiram o final do tratamento sem PD e tinham DRMi (83/118) versus aqueles com DRM (35/118), com estimativas de sobrevida pós término do tratamento em 3 anos de 95,3% vs 85,0%, respectivamente. 

Dos pacientes com DRMi no término do tratamento, 32/83 não mostraram PD e permaneceram com DRMi na atualização de 5 anos; 4/83 tiveram progressão de doença. 

O tempo médio para a conversão de DRM no término do tratamento foi de 19,4 meses. Dos 47/83 pacientes com conversão de DRM confirmada, 19 desenvolveram posteriormente progressão de doença pelos critérios da International Workshop sobre LLC, com um tempo médio para PD de 25,2 meses a partir da conversão de DRM. Esses 19 pacientes exibiram taxas de aumento mais rápido de DRM pós término do tratamento do que os pacientes que tiveram conversão de DRM, mas estavam livres de PD. 

Entre os que alcançaram DRMi no término do tratamento, a presença de del(17p), CG e IGVH não mutado no baseline foram associados a um risco aumentado de conversão de DRM e PD no pós término de tratamento. Todos os 4 pacientes com del(17p) experimentaram conversão de DRM com PD subsequente. 44% dos pacientes com CG versus 20% sem CG eventualmente apresentaram conversão de MRD e desenvolveram PD. A taxa de conversão de DRM com PD eventual também foi maior entre aqueles com IGVH não mutado (37%) do que aqueles sem (4%). Uma vez que a DRMi no término do tratamento foi alcançada, pacientes sem del(17p) ou CG, ou com IGVH mutado eram mais propensos a manter DRMi ou a apresentar conversão de DRM sem PD subsequente neste acompanhamento. 

Nenhum novo sinal de segurança foi identificado. Excluindo os cânceres de pele não melanoma, duas neoplasias primárias (VenR [leucemia mieloide aguda e mieloma múltiplo]) foram relatadas desde a atualização anterior. As taxas de transformação de Richter permaneceram equilibradas entre os braços de tratamento (7 no VenR; 6 no BR). 

Após PD no estudo principal, 29 pacientes foram incluídos no sub-estudo (novo tratamento com n = 21; crossover com n = 8). 

Os autores concluem que os dados de 5 anos do MURANO demonstram benefício sustentado de SLP e SG com VenR versus BR. Na coorte VenR, DRMi no término de tratamento está associada a um ganho de sobrevida global. IGVH não mutado, del(17p) e CG (≥3 VNC) estão associados a taxas mais altas de conversão de DRM e PD subsequente após atingir DRMi no término de tratamento. No geral, uma proporção substancial de pacientes que completaram o tratamento com Ven manteve DRMi em 36 meses após a cessação do tratamento, exibindo resposta duradoura após duração fixa de dois anos de VenR. 

Referência: 

Kater AP, et al. Five-Year Analysis of Murano Study Demonstrates Enduring Undetectable Minimal Residual Disease (uMRD) in a Subset of Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (R/R CLL) Patients (Pts) Following Fixed-Duration Venetoclax-Rituximab (VenR) Therapy (Tx). Abstract 125. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.  

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