Estudo SOFT apresenta dados referentes ao papel do metabolismo do tamoxifeno mediado pelo CYP2D6 na supressão da função ovariana

Estudo de farmacogenética derivado do SOFT não observou relação de CYP2D6 com sobrevida livre de doença nas mulheres pré-menopausa que receberam tamoxifeno ou exemestano associados à supressão ovariana 

Dados do estudo SOFT referentes ao papel do metabolismo do tamoxifeno mediado pelo CYP2D6 na supressão da função ovariana foram apresentados no 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS). 

Muitos estudos avaliaram o genótipo CYP2D6 em mulheres pós-menopausa tratadas com tamoxifeno (T). Entretanto, o metabolismo de CYP2D6 em mulheres na pré-menopausa (pré-MP) recebendo T, com ou sem supressão da função ovariana (SFO), ou exemestano (E) mais SFO é desconhecido. Sabe-se que o tamoxifeno é um pró-fármaco que sofre ativação metabólica mediada pelo CYP2D6, liberando metabólitos que inibem de maneira mais potente o crescimento tumoral estimulado por estrogênio. 

O estudo SOFT randomizou 3.066 mulheres na pré-menopausa, no período entre 2003 e 2011, de 27 países. Elas foram estratificadas de acordo com a exposição prévia ou não à quimioterapia e status de comprometimento do linfonodo, para receber cinco anos de T, T + SFO ou E + SFO. 

Os pesquisadores realizaram um sub-estudo farmacogenético (ativado em outubro de 2010) para coletar DNA de sangue de pacientes norte-americanas ou para extrair DNA não tumoral de blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE). 

Para aquelas com amostra de sangue, o CYP2D6 foi genotipado começando com o kit Luminex Tag-It Mutation Detection e, quando necessário, com um ensaio de variação do número de cópias e/ou de sequenciamento. Para pacientes com DNA derivado de FFPE, a genotipagem de CYP2D6 para *3, *4, *6, *9, *10, *17 e *41 foi realizada usando um Taqman Allelic Discrimination Assay. 

Os fenótipos CYP2D6 foram utilizados para classificar os pacientes com base em uma combinação de alelos pobres (PM: *3, *4, *5, *6, *7, *8), lentos (SM: *10), intermediários (IM: *9, *17, *29, *41) e extensivos do metabolizador (EM; todos os outros). As seguintes pontuações de atividade (PA) de fenótipos atribuídos para cada alelo foram dadas: 0 se PM; 0,25 se SM; 0,5 se IM e 1 se EM; e multiplicadas por x2 se duplicados ou x3 se triplicados. Com o uso concomitante do inibidor potente de CYP2D6, AS ear igual zero; com o uso do inibidor fraco, era subtraído 0,5. 

O status do metabolizador foi definido pelo genótipo CYP2D6 sozinho ou em combinação com o uso do inibidor CYP2D6 na randomização do AS: status do metabolizador extenso (AS 1,25-3), intermediário (AS 0,5-1,25), lento/pobre (AS 0-0,5). 

O laboratório não tinha acesso a todos os dados clínicos. O objetivo primário do subestudo foi avaliar a associação entre a sobrevida livre de doença (SLD) e o status do metabolizador CYP2D6 no braço T e, secundariamente, nos braços T + SFO e E + SFO. Um modelo de Cox estimou as taxas de risco comparando o status de acordo com a atribuição de tratamento, com fatores prognósticos pré-especificados. 

Ao todo, 1200 de 3047 (39%) pacientes randomizados na população com intenção de tratar (ITT) tiveram genotipagem de CYP2D6 bem-sucedida e 50% receberam quimioterapia prévia. Após a randomização, 42% das pacientes norte-americanas forneceram uma amostra de sangue e os genótipos CYP2D6 foram derivados em 435/435. O tecido não tumoral foi macrodissecado a partir de 1277 blocos FFPE disponíveis, resultando em concentrações de DNA de > 0,3 ng/mL em 1053 indivíduos e genótipos CYP2D6 derivados com sucesso em 765/3047 pacientes (25%). 

Após 8 anos de acompanhamento médico, 182 (15%) tiveram eventos de SLD. O status do metabolizador do genótipo foi 57% extenso, 29% intermediário, 15% lento/pobre, e não foi associado com SLD em pacientes designadas apenas para T (P = 0,60) nem naquelas designadas para T + SFO (P = 0,41) ou E + SFO (P = 0,30). 11% das pacientes usaram inibidores do CYP2D6 concomitantemente na randomização. Para 8% mudou o status do metabolizador. Os resultados usando esta definição foram consistentes. 

Os autores concluem que este subestudo de farmacogenética SOFT retrospectivo-prospectivo não encontrou nenhuma relação do status do metabolizador CYP2D6 com SLD em mulheres na pré-menopausa que receberam T, T + SFO ou E + SFO. Dado que 50% foram pré-tratadas com quimioterapia, são necessários mais estudos sobre o papel do metabolismo do CYP2D6 em pacientes tratadas com tamoxifeno em monoterapia. 

Referência: 

Goetz MP, et al. The role of CYP2D6 mediated tamoxifen metabolism in the suppression of ovarian function trial (SOFT). Abstract PD2-09. Presented at: 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium; 

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