ASH 2020: destaques em leucemia linfoblástica aguda

Dra. Adriana Seber, médica onco-hematologista no Hospital Samaritano, aborda três estudos apresentados no 62º Congresso Anual da ASH sobre leucemia linfoblástica aguda (LLA): os dois primeiros sobre o uso de blinatumomabe em pacientes pediátricos e o terceiro sobre doença residual mínima com base em Next-Generation Sequencing em pacientes com LLA Ph-negativo. 

Sobrevida livre de eventos com blinatumomabe versus quimioterapia em crianças com leucemia linfoblástica aguda B de alto risco na primeira recidiva 

Trata-se de um estudo aberto, randomizado e controlado de fase 3 que comparou blinatumomabe com quimioterapia de consolidação de alto risco (HC)3 como terapia pré-transplante para crianças com leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras (ALL-BCP) de alto risco para primeira recidiva. 

Crianças com medula M1 (< 5% de blastos) ou M2 (entre 5% e 25% de blastos) foram randomizadas 1:1 após terapia de indução e ciclos de quimioterapia HC1 e HC2, administrados de acordo com o os protocolos IntReALL HR 2010, ALL-REZ BFM 2002, ALL R3, COOPRALL e AIEOP ALL REC 2003 para, então, receber um 3º curso de consolidação com blinatumomabe (15 µg/m²/dia por 4 semanas) ou HC3 (dexametasona, vincristina, daunorrubicina, metotrexato, ifosfamida, PEG-asparaginase). Quimioterapia intratecal (metotrexato/citarabina/prednisolona) foi administrada antes do tratamento. As variáveis ​​de estratificação incluíram idade, estado da medula óssea no final do HC2 e doença residual mínima (DRM) após a indução. Pacientes com RC2 (medula M1) após blinatumomabe ou HC3 procederam ao transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico (aloHSCT). 

O desfecho primário foi sobrevida livre de eventos (SLE), desde a randomização até a data de recidiva ou medula M2 após uma RC, falha em atingir RC no final do tratamento, segunda malignidade ou morte por qualquer causa. Os desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG), incidência cumulativa de recidiva, status DRM e incidência de eventos adversos (EAs). Duas análises interinas foram planejadas em aproximadamente 50% e 75% do total de eventos para cálculo da SLE. 

Ao todo, 108 pacientes foram inscritos e randomizados, sendo 54 (50%) para blinatumomabe e 54 (50%) para HC3. As características basais dos pacientes eram comparáveis ​​entre os grupos. A maior parte dos pacientes já se encontrava em remissão completa no momento da randomização, embora metade permanecesse com doença residual > 10-4. A maioria completou o tratamento (blinatumomabe, 91%; HC3, 89%). Os eventos foram relatados em 33,3% e 57,4% dos pacientes randomizados com blinatumomabe e HC3, resultando em uma mediana de SLE “não atingida” e de 7,4 meses, respectivamente. 

O blinatumomabe reduziu o risco de recidiva em 64% em relação a HC3 (HR 0,36; p <0,001). Além disso, a SG favoreceu o blinatumomabe versus HC3 (HR 0,43). As curvas se separam especialmente após um ano da randomização. As crianças que fizeram uso do blinatumomabe pré-transplante já em remissão tiveram uma redução de risco de recidiva de aproximadamente metade em relação àquelas randomizadas para quimioterapia. O principal benefício foi demonstrado na população de pacientes que chegou ao período da randomização ainda com doença residual positiva, em que o 3º ciclo de quimioterapia resultou em uma negativação da doença residual de apenas 24%. Entretanto, quando a doença foi modificada para blinatumomabe, 93% atingiram resposta completa com < 10-4 de DRM. 

EAs emergentes do tratamento de grau ≥ 3 foram relatados por 57% e 80% dos pacientes nos grupos blinatumomabe e HC3, respectivamente. Como esperado, eventos neurológicos de grau ≥ 3 ocorreram mais frequentemente com blinatumomabe do que com HC3. Nenhum evento de síndrome de liberação de citocina de grau ≥ 3 foi relatado. Os tipos de regimes de condicionamento de aloHSCT recebidos pelos pacientes, bem como os tipos de doadores, foram equilibrados entre os grupos. 

Os autores concluem que a monoterapia com blinatumomabe como terapia de consolidação antes de aloHSCT em crianças com alto risco para primeira recidiva em BCP-ALL resultou em SLE significativamente melhor, menor risco de recorrência e menos EAs emergentes de tratamento de grau ≥ 3 vs HC3, sugerindo um novo padrão de tratamento para esses pacientes. 

RIALTO 

No evento foram apresentados os resultados da análise final deste estudo aberto de acesso expandido (NCT02187354), que demonstrou que o blinatumomabe é eficaz com um perfil de segurança administrável em crianças com leucemia linfoblástica aguda precursora de células B recidivada ou refratária (LLA-B R/R).  

Participaram do estudo crianças > 28 dias e < 18 anos de idade com LLA-B R/R CD19+ (definida como ≥2 recidivas, recidiva após transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas [aloHSCT] ou refratário a tratamentos anteriores) e ≥5% de blastos ou <5% de blastos, mas com nível mínimo de doença residual (DRM) ≥10−3. 

O blinatumomabe foi administrado em perfusão contínua num ciclo de 6 semanas (4 semanas sim e 2 semanas não) até 5 ciclos e visita de acompanhamento de segurança 30 dias após o tratamento. Pacientes com <25% de blastos receberam doses de 15 µg/m²/dia, enquanto aqueles com ≥25% de blastos receberam doses de 5 µg/m²/dia (dias 1-7 do ciclo 1) seguido de aumento de dose para 15 µg/m²/dia. 

O desfecho primário foi incidência de eventos adversos (EAs) emergentes do tratamento (ET) e relacionados (RT). Os desfechos secundários incluíram resposta completa (RC; <5% de blastos) e resposta DRM (<10−4 blastos por PCR ou citometria de fluxo) nos primeiros dois ciclos, sobrevida livre de recidiva (SLR), sobrevida geral (SG) e taxa de aloHSCT após tratamento com blinatumomabe. 

Dados demográficos e características basais de 110 pacientes inscritos (idade média, 8,5 anos) foram registrados a partir da data de corte (10 de janeiro de 2020) para a análise final. 61% tiveram <50% de blastos no baseline e 11% tinham <5% de blastos (n = 12; com MRD ≥10−3) que permanecem inalterados em comparação com a análise primária. 

Para uma melhor resposta ao tratamento nos primeiros dois ciclos, os resultados foram comparados ​​aos da análise primária. Entre 110 pacientes, a taxa geral de RC foi de 62,7% (n = 69). De 98 pacientes com ≥5% de blastos no início do estudo, 59% (n = 58) alcançaram RC. Destes, 79% (n = 46) obtiveram uma resposta DRM e 62% (n = 39) procederam ao TCTH. Os dois pacientes com t(17; 19) alcançaram RC com uma resposta DRM. Dos quatro pacientes com trissomia germinativa 21 (síndrome de Down), 3 alcançaram RC com uma resposta DRM. Entre os 12 pacientes com <5% de blastos, mas com DRM ≥10−3 no início do estudo, 92% (n = 11) alcançaram RC e resposta DRM; 75% (n = 9) procederam ao TCTH. Dos cinco pacientes que receberam blinatumomabe anterior, quatro alcançaram RC. 

De 110 pacientes tratados com blinatumomabe, a SG mediana (IC 95%) foi de 14,6 (11-24,5) meses com tempo de acompanhamento médio de 18,2 meses, que aumentou 1,5 meses em comparação com o relatado na análise primária, com 29,9% de pacientes ainda vivos no mês 24. 

A SLR mediana permaneceu inalterada em 8,5 meses, com um tempo de acompanhamento médio de 11,5 meses em pacientes que alcançaram RC. 38% dos pacientes tiveram recaída e 9% morreram. A SLR foi mais favorável para pacientes que receberam TCTH pós-blinatumomabe (70%) do que para aqueles que não receberam (30%) no mês 12, respectivamente, o que é consistente com os resultados da análise primária.  

Entre os pacientes que realizaram TCTH antes do blinatumomabe (n = 45), a SG média (95%) foi de 16,6 (7,1-NE) meses versus 14,6 (10,9-24,5) meses em pacientes sem TCTH antes do blinatumomabe (n = 65). Em comparação com a análise primária, cinco pacientes adicionais receberam TCTH após atingirem RC na análise final. A SG mediana entre os pacientes em RC após TCTH por respondedores DRM versus não respondedores DRM não foi atingida na análise de 15 meses. 

Os resultados de segurança na análise final foram consistentes com os relatados na análise primária. De 110 pacientes, 99% experimentaram TEAEs, com 65% tendo grau ≥3 (ver Tabela 3 para detalhes). TRAEs foram relatados em 74% dos pacientes: 26% tiveram grau ≥3 e 19% foram considerados graves. Os nove EAs fatais, não relacionados ao blinatumomabe, ocorreram devido à recidiva e natureza progressiva da doença. 

Os autores concluem que, em geral, os resultados de segurança e eficácia da análise final são consistentes com os relatados na análise primária, pois nenhum novo sinal de segurança foi observado. Esses achados reforçam a observação de que o blinatumomabe demonstra eficácia duradoura e é uma opção de tratamento adequada em crianças com LLA-B R/R. 

Avaliação ultrassensível de DRM com base em NGS na leucemia linfoblástica aguda cromossomo Filadélfia negativo após terapia de primeira linha 

A doença residual mensurável (DRM) por citometria de fluxo multiparâmetros (CFM) é altamente prognóstica para recidiva e sobrevida global (SG) em pacientes com LLA. No entanto, muitos pacientes com aparente “negatividade de DRM” por CFM ainda apresentam recidiva, provavelmente devido à leucemia residual que está presente abaixo do nível de detecção de CFM (geralmente aprox. 1×10-4). Este trabalho tentou, portanto, avaliar o impacto clínico de um ensaio DRM baseado em Next-Generation Sequencing (NGS) altamente sensível, capaz de detectar leucemia residual em um nível de 1×10-6. 

Pesquisadores realizaram um estudo retrospectivo de 67 pacientes com LLA Ph–negativo previamente não tratada, que haviam recebido terapia de primeira linha entre 2/2012 e 7/2018 com um regime baseado em hiper-CVAD (n = 44) ou um esquema de baixa intensidade baseado em DCV (n = 23), geralmente combinado com inotuzumabe ozogamicina, e alcançaram remissão completa (RC). 

A CFM de seis cores foi realizada como padrão de atendimento com uma sensibilidade analítica de 0,01% (1×10-4). O DNA genômico de pré-tratamento derivado da medula óssea foi avaliado usando um ensaio NGS DRM quantitativo para identificar rearranjos dominantes dentro do receptor de células B. O NGS das amostras de remissão foi subsequentemente realizado para avaliar os rearranjos clonais alvo a uma sensibilidade analítica estabelecida de 0,0001% (1×10-6). 

Vinte pacientes (30%) foram submetidos ao transplante alogênico de células-tronco (alloSCT) na primeira remissão. Em toda a coorte, 14 pacientes tiveram recidiva (21%), incluindo dois com recidivas apenas do sistema nervoso central. A duração média do acompanhamento de toda a coorte foi de 51 meses. 

Entre as 109 amostras de remissão, 84 eram DRM-negativas (DRMneg), 24 eram DRM-positivas (DRMpos) e 1 era indeterminada por CFM. Todas as 24 amostras DRMpos por CFM também foram DRMpos por NGS. Entre as 84 amostras DRMneg por CFM, 32 (38%) eram DRMpos por NGS. Para esses casos discordantes, o nível mediano de DRM por NGS estava abaixo do nível esperado de detecção por CFM (mediana de 0,002%). 

No momento da RC, 44/67 (66%) pacientes alcançaram DRMneg por CFM e 14/38 (37%) alcançaram DRMneg por NGS. As taxas de DRMneg por CFM em pacientes tratados com regimes hiper-CVAD ou hiper-CVD foram 61% e 74%, respectivamente, e por NGS foram 32% e 46%, respectivamente. Alcançar DRMneg por NGS no momento da RC previu melhor a probabilidade de remissão durável do que alcançar DRMneg por CFM.  

A incidência cumulativa de recidiva (ICR) em 5 anos dos 44 pacientes que alcançaram DRMneg por CFM e de 14 pacientes que alcançaram DRMneg por NGS foi de 27% e 8%, respectivamente. Apenas um em 14 indivíduos que alcançou DRMneg por NGS no momento da RC teve uma recaída subsequente. Em contraste, o status DRM por NGS não previu recidiva quando avaliado em pontos de tempo pós-RC. 

Entre os pacientes tratados com um regime hiper-CVAD mais intensivo, a obtenção de DRMneg por NGS em RC forneceu informações prognósticas adicionais em comparação com o status de DRM por CFM no mesmo ponto de tempo e identificou pacientes com um excelente resultado em longo prazo. 

A taxa de SG de 5 anos para pacientes que alcançaram DRMneg por NGS em RC foi de 100% versus 55% para aqueles que eram DRMpos por NGS (P <0,05). Este resultado superior foi impulsionado pela menor taxa de ICR nos pacientes DRMneg (ICR de 5 anos: 13% versus 58% nos pacientes DRMneg). O impacto de alcançar DRMneg por NGS em RC foi particularmente evidente em pacientes que não foram submetidos a alloSCT na primeira remissão, onde as taxas de ICR em 5 anos foram de 14% e 81%, respectivamente. Ao integrar as informações DRM por CGM e NGS, a taxa de SG de 5 anos para pacientes que eram DRMneg por CFM e NGS, DRMneg por CFM mas DRMpos por NGS e DRMpos por CFM e NGS eram 100%, 67% e 38%, respectivamente (P = 0,02 para tendência). Da mesma forma, as taxas de ICR de 5 anos foram de 13%, 57% e 63%, respectivamente. 

Os autores concluem que a avaliação precoce de DRM usando um ensaio NGS ultrassensível pode identificar pacientes com LLA que têm um risco muito baixo de recidiva e excelente sobrevida em longo prazo. Estudos prospectivos são necessários para avaliar se a desintensificação da terapia é viável para este grupo de pacientes com risco favorável que alcançam rapidamente a DRMneg. 

Referências: 

Locatelli F, et al. Superior Event-Free Survival with Blinatumomab Versus Chemotherapy in Children with High-Risk First Relapse of B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized, Controlled Phase 3 Trial. Abstract 268. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.  

Locatelli F, et al. Blinatumomab in Children with Relapsed or Refractory B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (R/R-ALL): Final Results of 110 Patients Treated in an Expanded Access Study (RIALTO). Abstract 977. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020. 

Short NJ, et al. Ultrasensitive Next-Generation Sequencing-Based Measurable Residual Disease Assessment in Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia after Frontline Therapy: Correlation with Flow Cytometry and Impact on Clinical Outcomes. Abstract 583. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.  

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