Atualizações do abrangente programa DESTINY refletem o potencial de ação de trastuzumabe deruxtecano para uma ampla gama de pacientes com câncer de mama

O trastuzumabe deruxtecano recebeu aprovação acelerada em 2019 com base nos resultados de fase 2 do ensaio clínico DESTINY-Breast01 e está atualmente disponível para o tratamento de pacientes adultos com câncer de mama HER2-positivo irressecável ou metastático após pelo menos duas linhas anteriores de terapia à base de anti-HER2 no cenário metastático 

No 2020 San Antonio Breast Cancer Symposium foram apresentados atualizações e estudos em andamento avaliando a eficácia e segurança do trastuzumabe deruxtecano em vários cenários do câncer de mama. 

DESTINY-Breast01 

O estudo avalia o trastuzumabe deruxtecano (T-DXd) em pacientes com câncer de mama metastático (CMm) HER2 positivo. Todas as participantes deveriam apresentar CMm HER2 positivo que progrediu durante ou após o uso de T-DM1. Foram inscritas 253 pacientes e 184 receberam T-DXd 5,4 mg/kg, representando o conjunto de análise primária. 

O desfecho primário foi taxa de resposta objetiva (TRO). Os desfechos adicionais incluíram duração da resposta, sobrevidas livre de progressão (SLP) e global (SG). O perfil de segurança do T-DXd foi semelhante ao anterior. Com um acompanhamento adicional de nove meses, apenas três novos casos de doença pulmonar intersticial relacionada ao T-DXd foram relatados. 

Os autores concluíram que o T-DXd demonstrou altas taxas de respostas duradouras ​​em uma população fortemente pré-tratada de pacientes com CMm HER2+. A partir deste estudo de fase 2 de braço único, os resultados de SLP e de SG (ainda imatura) são encorajadores. Esses desfechos serão avaliados posteriormente em ensaios controlados randomizados em andamento do T-DXd.  

Para as pacientes que permaneceram em tratamento por esse período mais longo (o dobro do relatório anterior), a taxa de descontinuação ou doença pulmonar intersticial não aumentou notavelmente. É necessária uma atenção contínua aos sintomas pulmonares e monitoramento cuidadoso. 

DESTINY-Breast05 

Este ensaio clínico randomizado apresentado na sessão de Trial in Progress avalia trastuzumabe deruxtecano (T-DXd) versus trastuzumabe entansina (T-DM1) como tratamento pós-neoadjuvante para pacientes com câncer de mama HER2+ de alto risco, com o objetivo de explorar o uso de terapia adjuvante após a ressecção cirúrgica na tentativa de erradicar as células cancerosas remanescentes na mama ou em outras partes do corpo para reduzir o risco de recorrência. A terapia neoadjuvante, por outro lado, é administrada antes da cirurgia para reduzir o tumor de modo que seja mais fácil de removê-lo, mas os pacientes com doença invasiva residual na mama ou nódulos linfáticos na cirurgia com esta abordagem são suspeitos de ter um risco maior para recorrência da doença ou morte em comparação com aqueles que alcançam uma resposta patológica completa. 

Esse estudo é um marco, pois é a primeira vez que se avalia o benefício clínico de trastuzumabe deruxtecano no câncer de mama inicial. DESTINY-Breast05 é um estudo multicêntrico com aproximadamente 400 centros em todo o mundo, randomizado, aberto e ativo-controlado. São elegíveis pacientes com câncer de mama primário HER2-positivo com alto risco de recorrência e doença irressecável que apresentam doença invasiva residual na mama e nódulos axilares após terapia neoadjuvante. 

Os pacientes são definidos como de alto risco com base no câncer inoperável na apresentação da doença, incluindo estágios clínicos T-4, N0-3, M0 ou T1-3, N2-3, M0; ou operável na apresentação, como estágios clínicos T1-3, N0-1 ou M0, com status de nódulo patológico positivo após o tratamento neoadjuvante e tratamento anti-HER-2. 

A previsão é de inscrever 1.600 pacientes que serão randomizados 1:1 para receber trastuzumabe deruxtecano ou T-DM1. O desfecho primário é sobrevida livre de doença invasiva por avaliação do investigador e os desfechos secundários incluem sobrevida geral e sobrevida livre de doença. Os pontos finais de segurança no DESTINY-Breast05 também incluem eventos adversos graves (AEs), AEs emergentes do tratamento e AEs de especial interesse. Análises de farmacocinética do T-DXd também estão programadas, assim como a avaliação de biomarcadores e qualidade de vida relacionada à saúde. Os autores descreveram que o acompanhamento de longo prazo continuará após a análise primária a cada 6 meses até a morte. 

DESTINY-Breast06 

O estudo randomizado de fase 3 DESTINY-Breast06 – também apresentado na sessão Trial in Progress – avaliou T-DXd versus quimioterapia de escolha do investigador no câncer de mama metastático em pacientes com baixa expressão de HER2, receptor hormonal positivo (RH+) e progressão da doença após terapia endócrina no cenário metastático. 

Aproximadamente 850 pacientes serão randomizados para receber T-DXd ou quimioterapia de escolha do investigador até progressão da doença, toxicidade intolerável ou morte. O desfecho primário é sobrevida livre de progressão e os desfechos secundários são sobrevida global, taxa de resposta completa, duração de resposta, tempo para o primeiro tratamento ou morte subsequente e tempo para o segundo tratamento ou morte, além de dados de segurança e farmacocinética. 

DESTINY-Breast07 

O DESTINY-Breast07 investigará a segurança, a tolerabilidade e a atividade antitumoral de trastuzumabe deruxtecano (T-DXd) em combinação com outros agentes anticâncer em pacientes com câncer de mama metastático HER2+. Trata-se de um estudo multicêntrico de fase 1b/2, aberto, modular, de descoberta e expansão de dose. Os módulos de tratamento de combinação terão duas partes: uma fase de determinação da dose (Parte 1) e uma fase de expansão da dose (Parte 2). A dose recomendada da Fase 2 (RP2D) será determinada na Parte 1 e será usada para a expansão da dose em Parte 2. 

DESTINY-Breast08 

É um estudo de fase 1b, multicêntrico, aberto, modular que irá determinar a dose e expansão de dose para explorar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade antitumoral do trastuzumabe deruxtecano (T-DXd) em combinação com outros agentes tumorais em pacientes com câncer de mama metastático HER2-low. 

Por fim, outro trabalho apresentado no evento foi o estudo de fase 1b, aberto, multicêntrico, de duas partes de trastuzumabe deruxtecano (T-DXd) em combinação com nivolumabe (Nivo) em pacientes com câncer de mama metastático (CMm) que expressa HER2 ou câncer urotelial avançado. Os autores concluíram que, nas pacientes com CMm HER2+, T-DXd + Nivo demonstraram atividade antitumoral consistente com os estudos prévios de T-DXd, apresentando um perfil de segurança aceitável nesta análise interina. Há ainda necessidade de um acompanhamento mais longo e estudos complementares. 

Referências: 

Charles, E et al. Trastuzumab deruxtecan vs trastuzumab emtansine in high-risk pts with HER2-positive, residual invasive early breast cancer after neoadjuvant therapy: a randomized, phase 3 trial (DESTINY-Breast05) [Trial in Progress]. OT-03-01. Presented at: 2020 Virtual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 2020. 

FDA approves new treatment option for patients with HER2-positive breast cancer who have progressed on available therapies. FDA. December 20, 2019.  

Shanu M, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) with nivolumab in patients with HER2-expressing, advanced breast cancer: A 2-part, phase 1b, multicenter, open-label study. Abstract PD3-07. Presented at: 2020 Virtual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 2020. 

Shanu M, et al. Updated results from DESTINY-breast01, a phase 2 trial of trastuzumab deruxtecan (T-DXd ) in HER2 positive metastatic breast cancer. Abstract PD3-06. Presented at: 2020 Virtual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 2020. 

Bardia, A et al. Trastuzumab deruxtecan vs investigator’s choice chemotherapy in patients with hormone receptor positive, HER2-low metastatic breast cancer whose disease has progressed on endocrine therapy in the metastatic setting: A randomized, phase 3 trial (DESTINY-Breast06) [Trial in Progress], OT-03-09. Presented at: 2020 Virtual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 2020. 

Trastuzumab deruxtecan combinations in patients with HER2-positive advanced or metastatic breast cancer: a phase 1b/2 open-label, multicenter, dose finding and dose expansion study (DESTINY-Breast07) [Trial in Progress]​ Presented at: 2020 Virtual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 2020. 

Trastuzumab deruxtecan combinations in patients with HER2 low metastatic breast cancer: A phase 1b, open-label, multicenter, dose-finding and expansion study (DESTINY-Breast08) [Trial in Progress] ​ Presented at: 2020 Virtual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-11, 2020. 

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