2020 In Review: o que mudou no tratamento dos tumores gastrointestinais

Dra. Rachel Riechelmann, Head da Oncologia Clínica do A.C.Camargo Cancer Center e Presidente do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG), comenta os principais temas apresentados em 2020 sobre tumores do aparelho digestivo.

1) RAPIDO: novo padrão de terapia no câncer retal localmente avançado de alto risco

Utilizando radioterapia de curta duração seguida de quimioterapia e cirurgia, o estudo RAPIDO (Rectal Cancer And Pre-operative Induction therapy followed by Dedicated Operation) teve como objetivo reduzir metástases à distância sem comprometer o controle loco-regional.

Neste estudo multicêntrico, aberto, randomizado, controlado, de fase III, os participantes foram recrutados em 54 centros na Holanda, Suécia, Espanha, Eslovênia, Dinamarca, Noruega e EUA. Os elegíveis deveriam:

· Ter 18 anos ou mais;

· ECOG 0-1;

· adenocarcinoma de reto primário localmente avançado comprovado por biópsia, recém-diagnosticado e classificado como de alto risco na ressonância magnética da pelve (com pelo menos um dos seguintes critérios: tumor clínico [cT] estádio cT4a ou cT4b, invasão vascular extramural, linfonodo clinicamente detectável [cN] estádio cN2, fáscia mesorretal envolvida ou linfonodos laterais aumentados);

· E ser aptos para quimioterapia, com possibilidade de reavaliação de estadiamento dentro de 5 semanas antes da randomização.

Eles foram atribuídos aleatoriamente (1:1) para o grupo experimental ou padrão. Os alocados para o grupo de tratamento experimental receberam radioterapia de curta duração (5 × 5 Gy durante um máximo de oito dias) seguida por 6 ciclos de quimioterapia CAPOX (capecitabina 1000 mg/m² por via oral 2x/dia nos dias 1-14, oxaliplatina 130 mg/m² por via intravenosa no dia 1, e um intervalo sem quimioterapia entre os dias 15–21) ou 9 ciclos de FOLFOX4 (oxaliplatina 85

mg/m² no dia 1, leucovorin 200 mg/m² nos dias 1 e 2, bolus de fluorouracil 400 mg/m² seguido de fluorouracil 600 mg/m² por 22 horas nos dias 1 e 2, e um intervalo sem quimioterapia entre os dias 3-14) seguido por excisão total do mesorreto. A escolha de CAPOX ou FOLFOX4 foi a critério do médico ou política do hospital.

Já os pacientes alocados para o grupo de tratamento padrão receberam 28 frações diárias de 1,8 Gy até 50,4 Gy ou 25 frações de 2,0 Gy até 50 Gy (por critério do médico ou política do hospital), concomitante com capecitabina oral diária 825 mg/m² 2x/dia seguida de excisão total do mesorreto e, se estipulado pela política do hospital, quimioterapia adjuvante com oito ciclos de CAPOX ou 12 ciclos de FOLFOX4.

O desfecho primário foi falha de tratamento relacionada à doença em três anos, definida como a primeira ocorrência de falha loco-regional, metástase à distância, novo tumor colorretal primário ou morte relacionada ao tratamento, avaliada na população com intenção de tratar. A segurança foi avaliada pela intenção de tratar.

Ao todo, 920 pacientes foram inscritos, dos quais 912 foram elegíveis, sendo 462 no grupo experimental e 450 no padrão. O acompanhamento médio foi de 4,6 anos.

Três anos após a randomização, a probabilidade cumulativa de falha do tratamento relacionado à doença foi de 23,7% no grupo experimental versus 30,4% no padrão (HR 0,75; p = 0,019).

O evento adverso mais comum de grau 3 ou superior durante a terapia pré-operatória em ambos os grupos foi diarreia (18% no grupo experimental e 9% no padrão) e toxicidade neurológica durante a quimioterapia adjuvante no grupo de tratamento padrão (9%). Eventos adversos graves ocorreram em 38% participantes no grupo experimental. No grupo de tratamento padrão, ocorreram em 34% naqueles não submetidos à quimioterapia adjuvante e em 34% nos que receberam quimioterapia adjuvante. Mortes relacionadas ao tratamento ocorreram em 4 participantes no grupo experimental (uma parada cardíaca, uma embolia pulmonar, duas complicações infecciosas) e em 4 participantes no grupo de tratamento padrão (uma embolia pulmonar, uma sepse neutropênica, uma aspiração, um suicídio devido a depressão severa).

Portanto, a probabilidade reduzida observada de falha de tratamento relacionada à doença no grupo experimental é provavelmente indicativa do aumento da eficácia da quimioterapia pré-operatória em oposição à quimioterapia adjuvante neste cenário. O tratamento experimental, então, pode ser considerado como um novo padrão de terapia no câncer retal localmente avançado de alto risco.

2) PRODIGE: mFOLFIRINOX associada à quimioradioterapia neoadjuvante apresenta ganho de taxa de resposta patológica completa, SLD e SLM

PRODIGE 23 é um ensaio clínico multicêntrico randomizado de fase III que investigou o papel do mFOLFIRINOX neoadjuvante antes da quimioradioterapia pré-operatória, com excisão total do mesoreto e quimioterapia adjuvante no câncer retal localmente avançado ressecável. Os

pacientes elegíveis tinham adenocarcinomas retais cT3 ou cT4, M0 < 15 cm da borda anal, idade de 18-75 anos e ECOG ≤ 1. O desfecho primário foi a sobrevida livre de doença de três anos (SLD). Os principais desfechos secundários foram taxa de ypT0N0, sobrevida global (SG) e sobrevida livre de metástases (SLM).

Os participantes do braço A receberam quimioradioterapia pré-operatória (50 Gy, 2 Gy/fração; 25 frações concomitantes com capecitabina), cirurgia e, em seguida, quimioterapia adjuvante por seis meses. Os pacientes do braço B receberam 6 ciclos de mFOLFIRINOX (oxaliplatina 85 mg/m², leucovorin 400 mg/m², irinotecano 180 mg/m² D1 e 5-FU 2,4 g/m² por 46 horas) a cada 14 dias, seguido pela mesma quimioradioterapia pré-operatória, cirurgia e três meses de quimioterapia adjuvante (mFOLFOX6 ou capecitabina, dependendo da escolha do centro para todos os pacientes).

Ao todo, 230 e 231 participantes foram atribuídos aleatoriamente nos braços A e B, respectivamente. A taxa de ypT0N0 foi de 11,7% versus 27,5% nos braços A e B (p < 0,001). O acompanhamento médio foi de 46,5 meses.

A SLD de três anos foi de 68,5% versus 75,7% no braço A em relação ao B (HR 0,69; p = 0,034), respectivamente. A análise de subgrupo não mostrou nenhuma evidência de heterogeneidade do tamanho do efeito do tratamento na DFS. A SLM de três anos também foi significativamente maior no braço B (78,8%) versus no braço A (71,7%) (HR 0,64; p < 0,02). A SG de três anos foi 87,7 versus 90,8% (HR 0,65; p = 0,077) no braço A e B, com 54,2% dos pacientes com recidiva ainda vivos.

Portanto, mFOLFIRINOX mais quimioradioterapia neoadjuvante é seguro e aumentou significativamente a taxa de resposta patológica completa, SLD e SLM. Os dados de SG ainda são imaturos.

3) OPRA

A preservação de órgãos com uma estratégia watch and wait (WW) e terapia neoadjuvante total (TNT) são novos paradigmas de tratamento para pacientes com câncer de reto localmente avançado. A segurança e eficácia do WW e da TNT foram estudadas prospectivamente no estudo OPRA, que avaliou pacientes com adenocarcinoma de reto estadio II e III por ressonância magnética, os quais foram randomizados para quatro meses de FOLFOX ou CAPOX antes (indução) ou após (consolidação) tratamento com quimioradioterapia baseada em fluorouracil ou capecitabina. Os pacientes foram reestadiados 8 a 12 semanas após o término da TNT com exame retal digital, sigmoidoscopia flexível e ressonância magnética.

Pacientes com resposta clínica completa ou quase completa foram oferecidos WW. Aqueles com resposta incompleta tiveram excisão mesorretal total. O ensaio foi projetado para que cada braço servisse como seu próprio estudo de estágio único, que determina taxas de SLD em três anos. Os objetivos secundários incluíram comparar as taxas de SLD, preservação de órgão e sobrevida livre de metástase à distância (SLMD) entre os dois braços usando o teste de log-rank.

Dos 324 pacientes inscritos, 307 (indução em 152; consolidação em 155) foram avaliáveis para tempo até o evento em 01/02/2020. O acompanhamento médio foi de 2,1 anos. A tabela a seguir mostra as taxas DFS, DMFS e OP de três anos.

Indução Consolidação p*

SLD 78% (70%,87%) 77% (69%,86%) 0.90

SLMD 81% (74%,90%) 83% (76%,91%) 0.86

Pres Órgão 43% (35%,54%) 58% (49%,69%) 0.01

Com isso, uma estratégia de WW no câncer retal localmente avançado que alcança resposta clínica completa com TNT resulta na preservação de órgãos para uma alta proporção de pacientes sem comprometer a sobrevida. A quimioradioterapia inicial seguida por quimioterapia de consolidação resultou em uma taxa de WW numericamente maior em comparação à quimioterapia de indução seguida por quimioradioterapia.

4) KEYNOTE-177: pembrolizumabe em 1ª linha apresenta benefício clínico no câncer colorretal avançado MSI-H/dMMR

Neste ensaio clínico aberto de fase III, 307 pacientes com câncer colorretal metastático MSI-H/dMMR que não receberam tratamento prévio foram designados aleatoriamente, em uma proporção de 1:1, para receber pembrolizumabe na dose de 200 mg a cada três semanas ou quimioterapia (terapia baseada em 5-fluorouracil com ou sem bevacizumabe ou cetuximabe) a cada duas semanas. Os pacientes que recebem quimioterapia poderiam realizar crossover para pembrolizumabe após a progressão da doença. Os dois desfechos primários foram sobrevida livre de progressão e sobrevida global.

Na segunda análise interina, após um acompanhamento médio de 32,4 meses, o pembrolizumabe foi superior à quimioterapia em relação à sobrevida livre de progressão (mediana, 16,5 versus 8,2 meses; HR 0,60; P = 0,0002). A sobrevida mediana restrita estimada após 24 meses de acompanhamento foi de 13,7 versus 10,8 meses.

Os dados sobre a sobrevida global ainda estavam evoluindo (66% dos eventos necessários ocorreram) e permanecem cegos até a análise final. Uma resposta geral (resposta completa ou parcial), avaliada por RECISTv1.1, foi observada em 43,8% dos pacientes no grupo de pembrolizumabe e 33,1% no grupo de quimioterapia. Entre os pacientes com uma resposta geral, 83% no grupo de pembrolizumabe em comparação a 35% no grupo de quimioterapia tiveram respostas contínuas em 24 meses.

Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou superior ocorreram em 22% dos pacientes no grupo com pembrolizumabe, em comparação a 66% (incluindo um paciente que morreu) no grupo de quimioterapia.

Portanto, pembrolizumabe levou a uma sobrevida livre de progressão significativamente mais longa do que a quimioterapia na 1ª linha de tratamento para câncer colorretal metastático MSI-H/dMMR, com menos eventos adversos relacionados ao tratamento.

5) PANDA

Trata-se de um estudo prospectivo, de fase II, multicêntrico e randomizado, que recrutou pacientes com idade ≥ 70 anos com câncer colorretal irressecável ou metastático (CCRm) RAS-BRAF selvagem, previamente não tratados, sendo aleatoriamente designados para receber FOLFOX + panitumumabe (braço A) ou 5-FU/leucovorin + panitumumabe (braço B) por até 12 ciclos, seguidos de manutenção de panitumumabe até progressão de doença.

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP) em ambos os braços. Os critérios de estratificação foram idade (≤ 75 versus > 75 anos), ECOG PS (0–1 versus 2) e avaliação geriátrica com escore G8 (≤ 14 versus > 14).

Um total de 394 pacientes foram rastreados, 211 considerados elegíveis para inclusão e, por fim, 185 randomizados (92 no braço A e 93 no B). As principais características dos pacientes nos braços A e B foram, respectivamente: sexo masculino 66% e 61%; idade média de 77 e 77 anos; PS ≥ 1 49% e 55%; cólon direito 23% e 21%; G8 > 14 31% e 30%.

Em um acompanhamento médio de 20,5 meses, a SLP mediana foi de 9,6 meses no braço A e 9,1 meses no braço B. As taxas de resposta foram 65% e 57%, respectivamente. As toxicidades de grau 3-4 foram neutropenia (9,8% e 1,1%), diarreia (16,3% e 1,1%), mucosite (9,8% e 4,4%), neurotoxicidade (3,3% e 0%), fadiga (6,5% e 4,4%), erupção cutânea (25% e 24,2%) e hipomagnesemia (3,3% e 7,7%).

Grandes estudos prospectivos randomizados em idosos com câncer colorretal metastático molecularmente selecionados são possíveis com esforços colaborativos multicêntricos. O desfecho primário foi alcançado nos dois grupos de tratamento. 5FU/LV mais panitumumabe por até 12 ciclos, seguidos pela manutenção de panitumumabe até a progressão da doença, pode ser uma opção razoável em pacientes idosos com câncer colorretal metastático RAS/BRAF selvagem, merecendo mais investigações em estudos de fase III.

6) ctDNA: detecção precoce de doença residual mínima e o monitoramento longitudinal do DNA tumoral circulante podem orientar as decisões de tratamento no futuro

Durante a ASCO 2020, foi apresentado um estudo que avaliou a detecção e o monitoramento longitudinal do DNA tumoral circulante (ctDNA) em pacientes com câncer colorretal (CCR) no pré e pós-operatório, durante e após quimioterapia adjuvante (QTa). A utilidade clínica de rastrear o ctDNA como um biomarcador não invasivo para detectar a doença residual mínima (DRM) e estratificar pacientes com base no risco de desenvolver recidivas foi bem estabelecida no CCR.

Este estudo multicêntrico e de coorte prospectiva recrutou 193 pacientes diagnosticados com CCR estadio I-III ressecado. Amostras de plasma (n = 1052) foram coletadas em vários momentos,

com um acompanhamento médio de 21,6 meses. Tumores com seus respectivos DNAs de linhagem germinativa foram sequenciados por whole-exome sequencing e as mutações somáticas foram identificadas. Ensaios de PCR multiplex foram projetados para 16 variantes de nucleotídeo único tumor-específico para rastrear ctDNA em amostras de plasma. O estudo avaliou a relação entre o status do ctDNA e os resultados clínicos, incluindo imagens radiológicas. A análise de regressão de Cox foi usada para calcular a sobrevida livre de recorrência (SLR) em pacientes estratificados pelo status de ctDNA no pós-operatório e no pós-QTa.

O ctDNA no pré-operatório foi detectado em 90% dos pacientes. O status de ctDNA pós-operatório antes da QTa foi avaliado em 152 pacientes, dos quais 9,2% foram positivos para DRM e 78,5% destes apresentaram recidiva. Por outro lado, 10,1% dos casos negativos para DRM recidivaram (HR 16,53; p<0,001).

O status positivo do ctDNA longitudinal pós QTa (n = 84) e pós-terapia definitiva (n = 139) foi associado a um HR = 27,92 (IC 95%: 9,16-85,11; p < 0,001) e HR = 47,52 (IC 95%: 17,34-130,3; p < 0,001), respectivamente. Na análise multivariada, o status longitudinal do ctDNA foi o único fator prognóstico significativo associado à SLR (HR 53,19; p < 0,001). A análise seriada de ctDNA detectou DRM até uma mediana de 9,08 meses antes da recidiva radiológica com sensibilidade de 79,1% e especificidade de 99%.

As análises pós-operatórias de ctDNA detectam pacientes com alto risco de recorrência, com especificidade próxima de 100%. A detecção precoce de DRM e o monitoramento longitudinal do ctDNA podem orientar as decisões de tratamento. Ensaios de intervenção para avaliar o benefício clínico do uso do ctDNA estão em andamento.

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