Associação entre RAD51 e deficiência de recombinação homóloga no câncer de mama triplo-negativo: análise do ensaio GeparSixto

Os testes genéticos atualmente disponíveis que analisam a deficiência da via da recombinação homóloga (homologous recombination deficiency, HRD) apresentam valor preditivo limitado   

Durante o Congresso ESMO Breast Cancer 2021, em formato virtual, foi apresentada uma análise retrospectiva e cega do ensaio randomizado GeparSixto comparando o desempenho de um teste funcional para análise de HRD a partir de um escore de focos nucleares de RAD51 em relação aos testes genéticos/genômicos de HRD; também foi avaliada a capacidade desse teste funcional de selecionar as pacientes com câncer de mama triplo-negativo sensível à quimioterapia neoadjuvante à base de platina.

Nesse estudo, as pacientes com câncer de mama triplo-negativo receberam paclitaxel neoadjuvante + doxorrubicina lipossomal não peguilada + bevacizumabe (TAB) ou paclitaxel + doxorrubicina + carboplatina (TAC). Biomarcadores HRD funcionais (focos nucleares RAD51, BRCA1 e yH2AX) foram quantificados em amostras de tumor fixadas em formalina e embebidas em parafina. 

As análises de concordância foram realizadas entre o escore RAD51 e o status BRCA do tumor (tBRCA) ou o escore HRD genômico (myChoice® CDx). As associações com os desfechos clínicos foram estudadas por modelos de regressão logística (resposta patológica completa, pCR) e Cox (sobrevida livre de doença, SLD). A HRD funcional foi predefinida como uma pontuação RAD51 ≤ 10%, ou seja, RAD51-baixo. 

Resultados: 

RAD51, BRCA1 e yH2AX foram pontuados com sucesso em 133 de 200 amostras teciduais (67%). HRD funcional por RAD51-baixo foi evidenciada em 81 de 133 tumores (62%).  

O teste RAD51 identificou como HRD funcional um total de 93% dos tumores com mutação tBRCA e 45% dos casos tBRCA não mutados. A concordância entre RAD51 e HRD genômica foi de 87% (IC 95%: 79-93%).  

Em pacientes com tumores RAD51-alto, a taxa de pCR foi semelhante entre os braços de tratamento (TAC 31% versus TAB 39%; p = 0,561). Mulheres com tumores RAD51-baixo se beneficiaram de TAC (66% versus 33%; OR 3,96; p = 0,023). A adição de carboplatina mostrou uma tendência de melhora na sobrevida livre de doença em ambos os grupos RAD51-alto (HR: 0,40; p = 0,125) e RAD51-baixo (HR 0,45; p = 0,124), embora tenha sido estatisticamente não significativa. 

Os pesquisadores concluem que o teste RAD51 é altamente concordante com a mutação tBRCA e HRD genômica. RAD51 é capaz de prever independentemente o benefício clínico da adição de carboplatina à quimioterapia neoadjuvante no câncer de mama triplo-negativo. Com esses dados, o maior desenvolvimento tecnológico e validação dos dados científicos podem levar à incorporação do teste RAD51 na tomada de decisão clínica no futuro próximo.   

Referências:  

1. Llop-Guevara A, et al. Association of RAD51 with Homologous Recombination Deficiency (HRD) and clinical outcomes in untreated triple-negative breast cancer (TNBC): analysis of the GeparSixto randomized clinical trial. Abstract 20. ESMO Breast Cancer Virtual Congress 2021. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_2): S21-S36. 10.1016/annonc/annonc503.