CodeBreaK100 avalia a eficácia do sotorasibe no câncer colorretal previamente tratado com mutação KRAS p.G12C

​​Trabalho recentemente publicado no The Lancet Oncology, demonstra que o sotorasibe pode ser uma estratégia terapêutica para os pacientes com CCR metastático KRAS p.G12C mutado, fortemente pré-tratados, cujas opções atuais de tratamento são bastante limitadas

Pacientes com câncer colorretal (CCR) avançado apresentam prognóstico ruim, com taxas de sobrevida aos 5 anos em torno 14%. Para pacientes que progrediram ou recidivaram após fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, a adição de um agente em 3a linha terapêutica ou superior (regorafenibe ou trifluridina-tipiracil, por exemplo) são opções cujas taxas de resposta estão entre 1-4%, a sobrevida livre de progressão entre 2-3 meses e a sobrevida global em torno de 6-9 meses, destacando a grande necessidade não atendida de opções de tratamento seguras e mais eficazes. 

Mutações em KRAS estão presentes em aproximadamente 40% dos CCRs. A mutação KRAS p.G12C é encontrada em 3% dos CCRs, conferindo piores desfechos em comparação aos pacientes com CCR que abrigam outras mutações KRAS. Embora a terapia alvo com inibidores de EGFR seja indicada para um subgrupo selecionado de pacientes com CCR metastático, a estratégia não é eficaz para o CCR RAS mutado. 

Nesse sentido, foram recentemente publicados, no The Lancet, os dados do CodeBreaK100 (NCT03600883), um estudo de fase 2 em andamento, de braço único e internacional, que avalia a eficácia e a segurança do sotorasibe em monoterapia, uma molécula pequena que inibe de maneira específica e irreversível a proteína KRASG12C, em pacientes com CCR avançado previamente tratados (média de 3 linhas sistêmicas prévias) que apresentavam mutação em KRAS p.G12C.  

Foram incluídos adultos ≥ 18 anos com tumores sólidos avançados KRAS p.G12C mutados entre agosto de 2019 a maio de 2020. Os pacientes receberam 960 mg de sotorasibe por via oral uma vez ao dia. O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva (resposta completa ou parcial) de acordo com a revisão central independente cega. Os principais desfechos secundários incluíram: duração da resposta, taxa de controle da doença (resposta completa, resposta parcial ou doença estável), sobrevida livre de progressão, sobrevida global e segurança. O corte de dados ocorreu em 1º de março de 2021. 

Ao todo, 62 pacientes com CCR KRAS p.G12C mutado foram inscritos e receberam pelo menos 1 dose de sotorasibe; 72,5% dos pacientes foram expostos a ≥ 3 linhas sistêmicas prévias. Observou-se resposta objetiva em 6 indivíduos (9,7%, IC 95%: 3,63-19,88), todos com resposta parcial. A duração da resposta variou entre 1,4+ a 9,7+ meses; 2 respondedores (33,3%) permaneceram em tratamento devido à resposta sustentada. O controle da doença foi alcançado em 51 pacientes (82,3%, IC 95%: 70,47-90,80).  

A mediana da sobrevida livre de progressão foi de 4,0 meses (IC 95%: 2,8-4,2) e a mediana da sobrevida global foi de 10,6 meses (IC 95%: 7,7-15,6), com um tempo de acompanhamento médio de 11,0 e 11,4 meses, respectivamente.  

Eventos adversos emergentes do tratamento de qualquer grau, independentemente da atribuição, foram observados em 60 pacientes (96,8%). O evento adverso de grau 3 relacionado ao tratamento mais comum foi diarreia (2 de 62 pacientes [3,2%]). Além disso, um evento de grau 4 em 1 paciente (1,6%) também foi relatado, e nenhum evento fatal. 

Os autores concluem que o sotorasibe demonstrou modesta atividade em monoterapia, porém medianas de sobrevidas livre de progressão e global notáveis ​​para pacientes com CCR metastático KRAS p.G12C mutado, fortemente pré-tratados e refratários, cujas opções atuais de tratamento são bastante limitadas. Tendo em vista o perfil de toxicidade administrável, o sotorasibe tem o potencial de oferecer maior eficácia caso seja avaliado em combinação com outras terapias antineoplásicas. 

Referências:  

1. Marwan G. Fakih, MD et al., Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRAS p.G12C mutation: results from a single-arm phase 2 clinical trial. Lancet Oncol 2021. Published Online December 14, 2021 https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(21)00605-7