KEYNOTE-394: pembrolizumabe como tratamento de segunda linha para CHC avançado

O estudo de fase 3, KEYNOTE-394, demonstrou benefício significativo do uso de pembrolizumabe em combinação com melhor tratamento de suporte para pacientes asiáticos com carcinoma hepatocelular (CHC) avançado, na segunda linha de tratamento

O anticorpo anti-PD-1 pembrolizumabe mostrou eficácia e segurança manejável nos estudos KEYNOTE-224 (fase 2) e KEYNOTE-240 (fase 3) em pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) avançado tratado previamente. O KEYNOTE-394 é um estudo de fase 3 randomizado, duplo-cego, realizado na Ásia, para avaliar a eficácia e segurança de pembrolizumabe vs placebo, ambos administrados com melhor tratamento de suporte (BSC), como terapia de segunda linha para CHC avançado previamente tratado. Vale destacar que o estudo foi realizado em uma população com necessidades médicas não atendidas. 

Os pacientes elegíveis com CHC avançado confirmado e em progressão ou intolerantes ao sorafenibe ou quimioterapia à base de oxaliplatina foram randomizados na proporção de 2:1 para receber pembrolizumabe 200 mg ou placebo a cada 3 semanas por 35 ciclos ou menos associado ao BSC, de acordo com as diretrizes locais. O desfecho primário foi a sobrevida global (SG). Além disso, os desfechos secundários foram sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta global (ORR), alta sob pedido (DOR), taxa de controle de doença (DCR) e tempo para progressão (TTP) – todos avaliados através do RECIST v1.1, por revisão central independente cega e segura. O limite do valor de p para a superioridade de SG na análise final foi de 0,019307. Se a SG fosse superior, a superioridade de SLP e ORR na segunda análise intermediária poderia ser testada nos limites de 0,013447 e 0,009139, respectivamente. 

Cerca de 453 pacientes foram randomizados para receber pembrolizumabe (300) ou placebo (153). As características na baseline foram geralmente equilibradas entre os grupos; 90,7% receberam sorafenibe como terapia de primeira linha. Na data de corte – 30 de junho de 2021, para análise final, o acompanhamento mediano do estudo foi de 33,8 meses. Na análise final, pembrolizumabe melhorou significativamente a SG vs placebo (HR 0.79, IC 95% 0.63-0.99, P = 0.0180); a mediana de SG foi de 14,6 meses para pembrolizumabe vs 13,0 meses para placebo, e a taxa de SG de 24 meses foi de 34,3% vs 24,9%. Na segunda análise intermediária, pembrolizumabe melhorou significativamente a SLP (HR 0.74, IC 95% 0.60-0.92, P = 0.0032) e ORR (diferença estimada de 11.4%, IC 95% 6.7-16.0, P = 0.00004); a mediana de SLP foi de 2,6 meses para pembrolizumabe vs 2,3 meses para placebo. Já as taxas de SLP de 12 meses foram de 15,9% contra 1,4%, e a ORR foi de 12,7% contra 1,3%. Na análise final, a ORR foi de 13,7% vs 1,3%, a mediana de DOR foi de 23,9 meses vs 5,6 meses, a DCR foi de 52,7% vs 47,7% e o TTP mediano foi de 2,7 meses contra 1,7 meses (HR 0.72, IC 95% 0.58-0.90). Na análise final, os eventos adversos associados ao tratamento ocorreram em 66,9% dos pacientes que receberam pembrolizumabe e 49,7% no grupo placebo, incluindo 14,4% e 5,9% com eventos de grau 3 a 5. Cerca de 3 pacientes no braço do pembrolizumabe morreram decorrentes desses eventos relacionados ao tratamento. 

O esquema com pembrolizumabe + BSC melhorou significativamente a SG, SLP e ORR comparado ao placebo + BSC como terapia de segunda linha para pacientes asiáticos com CHC avançado. O perfil de segurança do pembrolizumabe foi dentro do esperado. No geral, os resultados foram consistentes com os observados anteriormente em KEYNOTE-224 e KEYNOTE-240 e corroboram para o corpo de evidências que apoiam o uso de pembrolizumabe como terapia de segunda linha para CHC avançado. 

Referências: 

1. Pembrolizumab plus best supportive care versus placebo plus best supportive care as second-line therapy in patients in Asia with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Phase 3 KEYNOTE-394 study (https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/205255 ).