Durvalumabe em combinação com olaparibe em primeira linha no carcinoma urotelial estágio IV

Estudo clínico de fase II BAYOU não atingiu seu desfecho primário. Entretanto, os resultados demonstram uma atividade potencial do inibidor de PARP em combinação com anti-PD-L1 no tratamento de pacientes com carcinoma urotelial estágio IV irressecável e inelegíveis para platina

O prognóstico para pacientes (pts) com CU avançada permanece ruim – particularmente para aqueles incapazes de tolerar quimioterapia à base de platina. Defeitos no reparo de danos ao DNA (por exemplo, mutações em genes de reparo de recombinação homóloga [HRR]) são comuns na UC e tornam as células tumorais sensíveis à inibição da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP).  

O prognóstico dos pacientes com carcinoma urotelial em estágio IV é ruim, principalmente para aqueles inelegíveis aos regimes baseados em platina. Os genes de recombinação homóloga (RRH) comumente sofrem mutações nesse tipo de câncer e, desse modo, respondem aos inibidores da PARP. As mutações dos genes de RRH (HRRm) e a inibição de PARP podem aumentar a resposta antitumoral dos inibidores de correceptores imunes (ICI). 

Neste sentido, o estudo de fase II BAYOU, randomizado, controlado, avaliou a combinação de durvalumabe (anti-PD-L1) com olaparibe (um inibidor de PARP) ou placebo como tratamento de primeira linha para pacientes inelegíveis para platina com carcinoma urotelial estágio IV irressecável. 

Foram recrutados 154 pacientes e randomizados em 1:1, estratificados com relação ao defeito em genes de reparo, com  ECOG performance status (PS) de 0 a 2 e diagnostico de carcinoma urotelial de células transicionais estágio IV, não ressecável e virgens de terapia prévia. O desfecho primário do estudo foi avaliar a sobrevida livre de progressão na população destinada ao tratamento. Um desfecho secundário foi a avaliação da sobrevida global na população com intenção de tratar e com defeito nos genes de reparo do DNA. 

Os pacientes tinham PS 0 (17%), 1 (42%) ou 2 (42%), com 20% tendo defeitos em genes de reparo. A sobrevida livre de progressão não apresentou diferenças significativas na população com intenção de tratar, não havendo expressivas diferenças estatísticas entre o grupo que recebeu durvalumabe + placebo; mediana de SLP de 4,2 meses (IC 95% 3,6-5,6) e que recebeu durvalumabe + olaparibe; mediana de SLP de 3,5 meses (IC 95% 1,9-5,1) (HR= 0,94; IC 95% 0,64- 1,39). 

Na população com mutações em genes de reparo, a SLP mediana foi de 5,6 meses (IC 95% 1,9-8,1) no grupo que recebeu durvalumabe + olaparibe e de 1,8 meses (IC 95% 1,7-2,2) no grupo que recebeu durvalumabe + placebo, configurando um HR de 0,18 (IC 95% 0,06-0,47). 

A mediana de sobrevida global foi de 10,2 meses (IC 95% 7-13,9) no grupo que recebeu durvalumabe + olaparibe e de 10,7 meses (IC 95% 7,2-17,3) no grupo que recebeu durvalumabe + placebo (HR= 1,07; IC 95% 0,72-1,61), também não tendo atingido pode estatístico. Nenhum novo sinal de segurança foi observado.  

Percebe-se, pois, que o estudo não demonstrou superioridade entre as coortes. No grupo que avaliou pacientes com defeitos em genes de reparo, os resultados sugerem um efeito potencial dos inibidores da PARP, ainda que na população com intenção de tratar não tenham sido percebidas diferenças estatisticamente expressivas entre os braços do estudo no que tange a sobrevida global e sobrevida livre de progressão. 

Referências: 

1. Jonathan E. Rosenberg et al., BAYOU: A phase II, randomized, multicenter, double-blind, study of durvalumab (D) in combination with olaparib (O) for the first-line treatment of platinum-ineligible patients with unresectable, stage IV urothelial carcinoma (UC). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 437). DOI: 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.437.