Atualizações em câncer de pulmão: estudos CASPIAN e CodeBreak100

Apresentados na Reunião Anual do AACR 2022, a análise exploratória do estudo clínico CASPIAN demonstrou avanços na utilização de biomarcadores como preditores de resposta clínica à imunoterapia; e os dados de 2 anos de seguimento do estudo CodeBreak100 demonstraram uma resposta prolongada e um perfil de segurança favorável do sotorasibe

O câncer de pulmão se divide em dois tipos principais, tratados de maneiras muito diferentes e com taxas de prevalência distintas na população. Cerca de 85% dos cânceres de pulmão são do subtipo de não pequenas células, e 15% correspondem ao de pequenas células, mais agressivo e com altas taxas de metástase e recidivas. Dessa forma, eles necessitam de terapias específicas de acordo com as suas características, exploradas em diferentes ângulos pelos estudos clínicos CASPIAN de fase 3, e pelo CodeBreak100, de fase 1/2.

O estudo CASPIAN já havia demonstrado melhora significativa da sobrevida global (SG) dos pacientes com câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) em estágio extenso com a utilização, em primeira linha, de durvalumabe (D) + etoposídeo platina (EP), com benefício sustentado após >3 anos de acompanhamento (HR 0,71; IC 95% 0,60-0,86; nominal p=0,0003). Após a publicação alguns estudos demonstraram que os pacientes com CPPC podem ser divididos em 4 subtipos moleculares específicos, com potenciais vulnerabilidades terapêuticas distintas. Estes subtipos, analisados em dois estudos diferentes (Rudin et al, 2019; Gay et al, 2021), utilizaram a expressão gênica baseada em RNA para determinar os principais grupos. Na AACR foram apresentados os dados de sobrevida e taxa de resposta nestes subgrupos específicos dentro do estudo CASPIAN.

Nesta análise, 57/268 (21,3%) pacientes no braço D+EP e 47/269 (17,5%) pacientes no braço EP tinham dados de RNAseq (população avaliável por biomarcadores; BEP). Na BEP, a SG mediana foi de 11,8 meses no braço D+EP vs. 9,1 meses no braço EP (HR 0,61; IC 95% 0,40-0,92). Os fenótipos definidos foram agrupados no grupo “neuroendócrino” (ASCL1 e NEUROD1) e “não-neuroendócrino” (POU2F3 e YAP1 [Rudin] ou inflamado [Gay]).

Apesar da quantidade limitada de pacientes a serem analisados, esta análise de subgrupo demonstra concordância com os estudos publicados. A prevalência de subtipos neuroendócrinos (ASCL1 e NEUROD1) e não neuroendócrinos (POU2F3 e YAP1) foi semelhante com os dois métodos comparados. No entanto, ASCL1 foi mais prevalente e NEUROD1 menos prevalente com o método de Rudin. Os subtipos inflamado e YAP1 (prevalência de 11% e 8%) apresentaram alta concordância entre os métodos. Utilizando qualquer um dos métodos, a SG mediana no braço D+EP foi maior no subtipo inflamado ou YAP1 vs. os outros 3 subtipos.

Em termos práticos, a despeito de uma população geral de 4 pacientes no fenótipo YAP1 ou 6 pacientes dentro do fenótipo inflamado demonstrou-se que a associação de imunoterapia com durvalumabe levou a sobrevidas bastante superiores quando em comparação aos outros grupos (superior a 17 meses de sobrevida global) demonstrando que este subgrupo é o que mais se beneficia de imunoterapia em CPPC, e levantando a discussão sobre como – e quando – a avaliação de grupos moleculares em CPPC poderá ser utilizada nos estudos clínicos, e, também, na prática clínica diária.

Sotorasibe é um inibidor de KRASG12C de primeira geração, e foi aprovado pela FDA para adultos com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) metastático ou localmente avançado com mutação KRAS p.G12C que receberam terapias sistêmicas anteriores. A aprovação da ANVISA também já ocorreu, e no Brasil ainda restam alguns trâmites operacionais para que a droga esteja disponível para prescrição. Esta atualização do estudo CodeBreaK100, um estudo global, de fase 1/2, e de braço único, relata o acompanhamento mais longo para um inibidor de KRASG12C, incluindo a sobrevida de 2 anos, segurança e perfis genômicos associados ao benefício clínico durável.

A ORR atualizada pela revisão central foi de 40,7% (IC 95%: 33,2, 48,4) e a DOR mediana foi de 12,3 meses (7,1, 14,6). A mediana de PFS e OS foi de 6,3 meses (IC 95%: 5,3, 8,2) e 12,5 meses (10,0, 17,8). A OS de um e dois anos foi de 50,8% e 30,3%. Sotorasib foi bem tolerado a longo prazo com toxicidades leves e manejáveis, e não surgiram novos sinais de segurança. A resposta tumoral prolongada foi observada a despeito da expressão de PD-L1, ocorrendo mesmo em pacientes com PD-L1 negativo e também com comutações em STK11, que preconizam menor resposta a imunoterapia.

Nesta atualização, observaram-se dados dos 174 pacientes tratados com sotorasibe, via oral a 960 mg/dia. 90,2% já havia recebido tratamento prévio com anti PD-1 ou anti PD-L1, e 80% haviam sido tratados com imunoterapia associada quimioterapia a base de platina. A taxa de resposta foi sustentada [40,7% (IC 95%: 33,2, 48,4)], assim como a duração de resposta [12,3 meses (7,1, 14,6)], PFS [6,3 meses (IC 95%: 5,3, 8,2)] e OS [12,5 meses (10,0, 17,8)].

A despeito de não terem sido apresentados dados considerados inéditos, esta atualização corrobora Sotorasibe como uma opção eficaz e segura para pacientes com CPNPC e mutações KRAS G12C. Não houve deterioração do benefício em sobrevida a longo prazo, e, mais importante, a droga se manteve com ótimo perfil de segurança e tolerância. Ademais, a análise molecular deste estudo também demonstra a perspectiva de que o tratamento apresenta seu benefício a despeito de da carga mutacional tumoral (TMB), expressão de PD-L1 ou comutação STK11. Muito se aguardam os estudos de combinação e em linhas mais precoces com a droga.

Estas duas apresentações na AACR trazem para nós perspectivas diferentes de tratamento para o câncer de pulmão, seja abrindo um novo horizonte para identificarmos quais são os pacientes que apresentarão benefício com imunoterapia em CPPC, seja demonstrando que uma opção de tratamento extremamente aguardada para CPCNP se mostra eficaz e segura a longo prazo.

Referências

Xie M., et al., Durvalumab (D) + platinum-etoposide (EP) in 1L extensive-stage small-cell lung cancer (ES-SCLC): Exploratory analysis of SCLC molecular subtypes in CASPIAN. AACR Annual Meeting 2022. Session CTMS01 – Biomarker Advances in Clinical Trials.

Grace K. Dy, et al., Long-term outcomes with sotorasib in pretreated KRASp.G12C-mutated NSCLC: 2-year analysis of CodeBreaK100. AACR Annual Meeting, 2022 Session type: Clinical Trials Plenary. Session number: CTPL02.