Combinação de ponatinibe e blinatumomabe para o tratamento da leucemia linfoblástica aguda em pacientes positivos para o cromossomo filadélfia: atualizações de um estudo de fase II

O presente estudo clínico, apresentado na Conferência da Associação Europeia de Hematologia (EHA), testou a eficácia e a segurança do tratamento combinado de ponatinibe e blinatomumabe

Texto: O inibidor de tirosina-quinase ponatinibe e o anticorpo monoclonal biespecífico blinatumomabe são considerados fármacos de sucesso para o tratamento da leucemia. Entretanto, visto que esses agentes não foram testados de forma combinada, o ensaio clínico avaliou a eficácia e a segurança de seu uso conjunto. O objetivo foi propor um tratamento efetivo e livre de quimioterapia para pacientes leucêmicos. 

Sendo assim, o ensaio clínico avaliou a combinação de ponatinibe e blinatumomabe em pacientes com leucemia mieloide crônica na fase blástica (LMC-FB), ou em pacientes com leucemia linfoblástica aguda positivos para o cromossomo Philadelphia (LLA Ph+), sendo eles recém-diagnosticados (RD) ou recidivados/refratários (R/R). Para pacientes RD LLA Ph+ o desfecho primário foi o de taxa de resposta molecular completa (RMC). Para pacientes R/R LLA Ph+, o desfecho primário foi de taxa de remissão completa/recuperação hematológica incompleta (RC/RHI). Em todos os casos, os desfechos secundários incluíram a toxicidade, a sobrevida livre de eventos (SLE) e a sobrevida global (SG). 

Indivíduos adultos com LLA Ph+ recém-diagnosticados, recidivados/refratários, ou com LMC-FB foram considerados elegíveis. Os pacientes deveriam apresentar escala de desempenho menor ou igual a dois, concentração de bilirrubina menor ou igual a duas vezes o limite máximo normal, e concentração das enzimas ALT e AST em até três vezes o limite máximo normal. Pacientes com doenças cardiovasculares incontroláveis ou comorbidades do sistema nervoso central significativas (exceto leucemia do sistema nervoso central) foram excluídos. Os pacientes receberam até cinco ciclos de blinatumomabe, enquanto o ponatinibe foi utilizado por pelo menos cinco anos. Também foram administradas doze doses profiláticas de quimioterapia intratecal com citarabina e metotrexato, de forma alternada. 

Entre fevereiro de 2018 e janeiro de 2022 foram tratados 55 pacientes. Desses, 35 foram recém-diagnosticados com LLA Ph+, catorze eram LLA Ph+ recidivados ou refratários, e seis apresentaram LMC-FB.  

No geral, o tempo mediano de acompanhamento foi de onze meses (intervalo de um a 46 meses ou mais). Dentre os 35 pacientes recém-diagnosticados com LLA Ph+, doze estavam em remissão completa (incluindo dois em RMC). Vinte e dois dos 23 pacientes avaliados (96%) atingiram RC/RHI. Um paciente faleceu no 18° dia de tratamento em decorrência de uma hemorragia intracranial após uma sessão de quimioterapia administrada antes do recrutamento. Após um ciclo de tratamento, 21 dos 33 pacientes (64%) atingiram a RMC, e um total de 28 entre 33 (85%) atingiram a RMC até o final da avaliação do estudo. Onze dos quinze pacientes (73%) também apresentaram Doença Residual Mínima negativa com base na avaliação por Sequenciamento de Próxima Geração, com uma sensibilidade de 1×10-6. 

Ainda na coorte LLA Ph+ RD, apenas um entre 34 pacientes que receberam pelo menos um ciclo completo de tratamento faleceu, ainda assim, apresentando resposta completa; os demais 33 pacientes apresentaram remissão hematológica. Um paciente passou por transplante de células-tronco (TCT) na primeira remissão por conta de transcritos de BCR/ABL1 persistentemente detectados. Por fim, tanto a sobrevida global quanto a sobrevida livre de eventos em dois anos foram de 93%, e não foram observadas recidivas relativas à leucemia. 

Na coorte de pacientes LLA Ph+ recidivados ou refratários, observou-se RC/RHI em doze dos treze pacientes (um total de 92%). A RMC, por sua vez, foi atingida em dez pacientes (71%) após um ciclo de tratamento, e em um total de onze pacientes (79%) no final da avaliação do estudo. 

Entre os treze pacientes respondedores na coorte de ALL Ph+ recidivados ou refratários, seis receberam transplante de células-tronco, quatro não passaram pelo procedimento e recidivaram, dois estão em remissão sem terem recebido o transplante, e um faleceu em resposta completa. Por fim, a avaliação de dois anos da sobrevida livre de eventos foi de 42%, e a sobrevida global no mesmo intervalo foi de 61%. 

Entre os seis pacientes com LMC-FB, cinco atingiram a RC/RHI e um paciente chegou à resposta parcial como melhor resultado. Dois pacientes (40%) também atingiram a RMC. Ainda, três dos cinco pacientes respondedores recidivaram, e a avaliação de dois anos resultou em SLE de 33% e SG de 60%. 

No geral, o tratamento foi bem tolerado e a maior parte das toxicidades de graus um e dois foram consistentes com o conhecido para os ambos os agentes. Dois pacientes descontinuaram o ponatinibe devido à toxicidade (um caso em decorrência de derrame e outro de trombose venosa profunda). Um paciente interrompeu o uso de blinatomumabe em decorrência de tremores persistentes de grau dois. 

Por fim, conclui-se que o regime livre de quimioterapia com uso combinado de ponatinibe e blinatomumabe é seguro e efetivo para o tratamento de pacientes com LLA Ph+. Ainda nesse contexto, em casos de pacientes recém-diagnosticados com LLA Ph+, o tratamento com transplante de células-tronco parece não ser necessário para atingir a primeira remissão. 

Referência:

Short NJ, Kantarjian H, Konopleva M, Desikan SP, Jain N, Ravandi F, Huang X, Wierda WG, Borthakur G, Sasaki K, Issa GC. PONATINIB AND BLINATUMOMAB FOR PATIENTS WITH PHILADELPHIA CHROMOSOME-POSITIVE ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA: UPDATED RESULTS FROM A PHASE II STUDY. European Hematology Association. 2022. Disponível em: https://library.ehaweb.org/eha/2022/eha2022-congress/356979/nicholas.short.ponatinib.and.blinatumomab.for.patients.with.philadelphia.htm. Acesso em: 20/05/2022.