Estudo de fase III compara sobrevida global e nível de segurança de decitabina por 10 dias vs. quimioterapia convencional (‘3+7’) seguida TCTH em pacientes ≥60 anos com leucemia mieloide aguda

O tratamento com decitabina para leucemia mieloide aguda em pacientes mais velhos ≥ 60 anos, elegíveis para quimioterapia de indução resultou em uma taxa de sobrevida global semelhante ao transplante de células-tronco hematopoiéticas após indução com quimioterapia, porém o tratamento com decitabina teve um perfil de segurança melhor

Pacientes idosos com leucemia mieloide aguda (LMA) têm uma pequena (< 10%) chance de sobrevida a longo prazo. Apesar do tratamento de pacientes idosos com LMA com quimioterapia intensiva, a sobrevida não melhorou nas últimas décadas. As taxas de remissão completa (RC) entre pacientes idosos com LMA tratados com uma combinação padrão de citarabina e antraciclina, por exemplo, são de 35% a 60%, mas a mortalidade relacionada à quimioterapia de indução pode ser alta dependendo de vários fatores (4 – a 8 semanas com taxa de mortalidade de 20%-50%). A sobrevida mediana de pacientes idosos com LMA varia de 4 a 7 meses em diferentes estudos.

Sabe-se que pacientes com LMA mais velhos e aptos ao tratamento com quimioterapia de indução (QI) têm sobrevida ruim a longo prazo, a menos que o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) seja realizado. Agentes hipometilantes de DNA tornaram-se a espinha dorsal da terapia de LMA em pacientes impróprios para QI. Resultados promissores foram relatados para o esquema de 10 dias de decitabina (DEC), sugerindo que pode ser um tratamento melhor anterior ao TCTH em comparação com o QI. Durante o EHA 2022 foi apresentado os desfechos do estudo internacional de fase III randomizado aberto (NCT02172872), que teve como objetivo determinar se a terapia de linha de frente com um esquema de decitabina por 10 dias oferece uma sobrevida melhor do que a quimioterapia de combinação intensiva padrão em pacientes idosos com LMA (≥ 60 anos).

Os principais critérios de inclusão desse estudo foram pacientes (pts) com LMA recém-diagnosticada, idade > 60 anos, elegível para QI, status de desempenho da OMS 0 – 2. Os 606 pacientes incluídos foram randomizados 1:1 (n= 303) em cada braço, estratificados por LMA de novo vs. LMA secundária, idade (60-64 vs 65-70 vs > 70 anos) e instituição. Nos pacientes do braço experimental, DEC foi administrado 10 dias consecutivos no ciclo 1 (20 mg/m²), 10 ou 5 dias em ciclos subsequentes (dependendo da eliminação de blastos da medula óssea no dia 28). No braço comparador ativo (QI), foi administrado daunorrubicina 60 mg/m² por 3 dias, citarabina 200 mg/m² por 7 dias, seguido por 1-3 ciclos de quimioterapia adicionais. Os pts que tinham um doador compatível com HLA e pelo menos doença estável foram encorajados a se submeter a TCTH após >1 ciclo de tratamento. Os pts do braço DEC que não receberam TCTH poderiam continuar o tratamento com DEC. O endpoint primário avaliado pelo estudo foi a sobrevida global (SG). O desenho estatístico teve como objetivo detectar uma razão de risco (HR) para SG de 0,75 (HR<1 indica sobrevida mais longa para DEC), exigindo 441 mortes (alfa unilateral = 0,025; poder de =85%). Devido ao lento acúmulo de óbitos, a análise final foi realizada com data de corte clínico (CCO) em 30 de junho de 2021, seguindo recomendação do Comitê de Monitoramento de Dados.

Os resultados do estudo foram analisados no período de 12/2014 a 8/2019. O acompanhamento médio foi de 4,0 anos. A idade mediana do pts foi de 68 anos (intervalo 60-81), 34% dos pts eram ≥70 anos e 57% eram do sexo masculino, 21% e 32% tinham perfil de risco ELN 2017 bom e adverso, respectivamente. Uma mediana de 3 ciclos DEC (Q1-3: 2-5) e 2 ciclos QI (Q1-3: 1-2) foram administrados. A taxa de RC/RCi foi de 48% com DEC e 61% com IC. O TCTH como parte do protocolo foi realizado em 122 pts (40%, 30 deles não em CR/CRi) do DEC e 118 (39%, 11 deles não em CR/CRi) do braço QI, e em 52% em ambos os braços a qualquer momento. Pelo CCO, ocorreram 423 óbitos. A SG não foi significativamente diferente entre os grupos DEC e IC (HR = 1,04; IC95% 0,86 – 1,26; 2 lados p = 0,68). A SG mediana foi de 15 meses (IC95% 13 – 18) no DEC e 18 meses (IC95% 14 – 22) no grupo QI. As taxas de SG (%) após 1, 2, 3 e 4 anos para os grupos DEC e Q foram 58 vs 59, 38 vs 40, 30 vs 33 e 26 vs 30, respectivamente. Nos subgrupos de idade, a HR estimada para SG para DEC vs QI foi de 1,34 (IC99% 0,79 – 2,28) para pts com 60-64 anos; 1,14 (IC99% 0,77 – 1,69) para pts com 65-69 e 0,84 (IC99% 0,55 – 1,26) para pacientes com idade > 70 anos (valor p para tendência: 0,058). Diferenças notáveis ​​na incidência (%) de eventos adversos de grau 3-5 relatados (antes do TCTH) foram: neutropenia febril (37% para DEC vs 57% para QI), diminuição das plaquetas (24% para DEC vs 32% para QI), mucosite oral (2% para DEC vs 10% para QI), diarreia (1% para DEC vs 8% para QI), diminuição de neutrófilos (19% para DEC vs 13% para QI). A mortalidade em 30 dias foi de 3,6% para DEC e 6,4% para QI. A incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 5 após TCTH foi comparável em ambos os braços de tratamento (25% para DEC e 22% para QI).

Os autores do estudo concluíram que apesar da sobrevida global após tratamento decitabina ser semelhante à quimioterapia intensiva antes do TCTH, o perfil de segurança do tratamento com decitabina é superior em pacientes com LMA mais velhos ≥ 60 anos.

Referência:

1 – Abstract 125 – Michael Lübbert et al., 10-DAY DECITABINE VS. CONVENTIONAL CHEMOTHERAPY (‘3+7’) FOLLOWED BY ALLOGRAFTING (HSCT) IN AML PATIENTS ≥60 YEARS: A RANDOMIZED PHASE III STUDY OF THE EORTC LEUKEMIA GROUP, GIMEMA, CELG, AND GMDS-SG. EHA 2022.

2 –  Quintás-Cardama, Alfonso, et al. “Epigenetic therapy is associated with similar survival compared with intensive chemotherapy in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia.” Blood, The Journal of the American Society of Hematology 120.24 (2012): 4840-4845.