Lorlatinibe no tratamento do câncer de pulmão de não pequenas células ALK-positivo

Neste vídeo, Dra. Carolina Kawamura, oncologista clínica do Grupo DASA, comenta a respeito de dois estudos apresentados na ASCO Annual Meeting 2022 que trazem atualizações sobre a utilização de lorlatinibe no tratamento do câncer de pulmão não pequenas células ALK- positivo

Lorlatinibe, um inibidor de tirosina quinase (TKI) ALK de terceira geração, que se mostrou penetrante no cérebro, foi aprovado como tratamento em primeira linha no primeiro semestre de 2021 pela Anvisa. A aprovação ocorreu após lorlatinibe obter melhora estatisticamente e clinicamente significativa na sobrevida livre de progressão (SLP) vs. crizotinibe em um estudo de fase 3 que incluiu pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado ALK-positivo não tratado anteriormente + (CROWN Trial).1 

O primeiro estudo a ser comentado pela especialista teve como objetivo avaliar a eficácia das terapias subsequentes utilizadas pelos pacintes do estudo CROWN após progressão no uso de lorlatinibe ou crizotinibe. 1 

Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber lorlatinibe oral 100 mg diariamente ou crizotinibe 250 mg duas vezes ao dia. O desfecho primário foi avaliado por revisão central independente e cega, e os desfechos secundários incluíram o tempo desde a randomização até a data de progressão da doença na primeira terapia sistêmica subsequente ou morte (SLP2). 1 

Em 20 de setembro de 2021, 91 de 149 pacientes (61,1%) vs. 12 de 147 pacientes (8,2%) ainda estavam recebendo lorlatinibe vs. crizotinibe, respectivamente. No braço de lorlatinibe, 33 de 149 pacientes (22,1%) receberam ≥1 terapia sistêmica subsequente vs. 103 de 147 pacientes (70,1%) no braço de crizotinibe. Os pacientes que foram submetidos a terapia sistêmica subsequente, em sua maioria, receberam ALK TKIs como primeiro tratamento subsequente em ambos os braços de tratamento: 63,6% e 93,2% nos braços de lorlatinibe e crizotinibe, respectivamente. 1,2 

A quimioterapia foi utilizada como primeira terapia subsequente em 36,3% e 2,9% dos pacientes, respectivamente. A duração mediana do tratamento na primeira terapia anticâncer subsequente foi de 9,6 meses (IQR, 2,9-18,1 meses) para o braço de lorlatinibe e 13,3 meses (IQR, 4,8-21,2 meses) para o braço de crizotinibe. Enquanto a mediana de SLP2 não foi alcançada (NR; 95% CI).2 

As terapias subsequentes demonstraram oferecer benefício clínico em ambos os braços de tratamento, e os resultados do SLP2 indicam que o benefício clínico foi prolongado com lorlatinibe quando comparado a crizotinibe.2 

Na sequência, a especialista comenta sobre os resultados de um estudo que avaliou o perfil molecular abrangente de DNA tumoral circulante (ctDNA) e tecido tumoral dos pacientes incluídos no estudo CROWN, com o objetivo de identificar se há correlação entre padrões moleculares e resposta.3 

Para o braço de lorlatinibe as amostras de plasma coletadas no baseline (BL) de 134 estavam disponíveis, enquanto no braço de crizotinibe foram 129. No total, 147 amostras de tecido tumoral (arquivado ou nova biópsia) de ambos os braços estavam disponíveis. Para a análise de plasma e DNA tumoral foi realizado Next Generation Sequence (NGS).3 

A taxa de resposta objetiva (ORR), duração da resposta e SLP com base na baseline, foram avaliados por revisão central independente e cega, e foram resumidos de acordo com o status da mutação e da carga de mutação tumoral (TMB).3 

Na baseline, 22% dos pacientes não tinham ctDNA detectável. Mutações ALK missense (n=19) ou deleção (n=1) foram detectadas no plasma de 12 pacientes (n=5 e 7 nos braços de lorlatinibe e crizotinibe, respectivamente). A maioria dos pacientes apresentavam 1 mutação, mas 3 pacientes apresentaram ≥3 mutações. Em amostras de tumor, nenhuma mutação somática de ALK foi detectada. Fusões de ALK foram detectadas no plasma de 48% dos pacientes enquanto nas amostras de tumor chegou a 80%.3 

Os subtipos da variante EML4-ALK (v) foram altamente concordantes entre o ctDNA e o tecido tumoral. Com base no ctDNA, as ORRs foram mais altas no braço lorlatinibe vs. crizotinibe, chegando a 80% e 72% para EML4-ALKv1 e v3, respectivamente, para o braço de lorlatinibe e 50% e 74% no braço de crizotinibe. A SLP mediana não foi alcançada para v1 no braço de lorlatinibe e foi de 7,4 meses no braço de crizotinibe; para v3, a mediana de SLP foi de 33,3 e 5,5 meses, respectivamente.3 

Outro achado importante foi as mutações TP53 que foram encontradas em 42% dos pacientes com ctDNA detectável, e sua presença não demonstrou ter influência na atividade de lorlatinibe. No braço do crizotinibe, a ausência de mutações TP53 levou a uma SLP mais longa. Esses achados estão sendo verificados em tecido tumoral. Por fim, um paciente tratado com lorlatinibe que apresentou resposta parcial contínua em lesões tumorais apresentou uma mutação KRAS G12V e a presença de fusão ALK no tecido tumoral, mas não teve ctDNA detectado na baseline. 3 

Todos esses achados indicam que o tratamento com lorlatinibe levou a um forte benefício clínico na coorte de pacientes com CPNPC ALK-positivo incluídos na coorte do estudo CROWN.1-3 

No vídeo, a especialista apresenta os resultados destes dois estudos de forma detalhada, abordando a sua relevância e os possíveis impactos na prática clínica. Vale a pena assistir e conferir o conteúdo completo!   

Referências:   

1. Shaw, Alice T., et al. “First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer.” New England Journal of Medicine 383.21 (2020): 2018-2029.
2. Solomon et. al.  Progression-free survival with subsequent anticancer therapies from a phase 3 trial of lorlatinib in treatment-naive patients (pts) with ALK+ advanced non–small cell lung cancer (NSCLC).
3. Bearz et. al. Phase 3 trial of lorlatinib in treatment-naive patients (Pts) with ALK-positive advanced non–small cell lung cancer (NSCLC): Comprehensive plasma and tumor genomic analyses.

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