Adição de atezolizumabe ao tratamento padrão com terapia neoadjuvante do câncer de mama HER2+

Desfechos do estudo de fase III, IMpassion050, mostraram que a adição de atezolizumabe à quimioterapia neoadjuvante não melhorou significativamente as taxas de resposta patológica completa em pacientes com câncer de mama inicial de alto risco HER2+, incluindo os tumores positivos para PD-L1 

A superexpressão de HER2 ocorre em aproximadamente 15-20% dos carcinomas de mama. Atualmente, o tratamento padrão para câncer de mama inicial de alto risco (tumor >2cm/nódulo linfático positivo) HER2+ é a combinação da terapia neoadjuvante pertuzumabe e trastuzumabe (PH) por 1 ano, juntamente com a quimioterapia. 

A resposta patológica completa (qPC) após o tratamento padrão está associada a resultados de longo prazo significativamente melhorados nesse tipo de câncer. Pacientes com doença residual na mama e/ou axila ou em estágio clínico inicialmente avançado apresentam risco aumentado de recorrência ou morte. Para pacientes com doença residual após terapia neoadjuvante, já é aprovado com base no estudo de fase III KATHERINE (NCT01772472) o uso  de ado-trastuzumabe emtansina (TDM-1). Porém, mesmo com uso de TDM-1 por pacientes com doença residual, mais de 10% apresentam recaída após aproximadamente 3,5 anos. 

Atualmente, se tem a necessidade de melhorar as taxas de resposta patológica completa e os resultados para câncer de mama HER2+ de alto risco. O anticorpo monoclonal atezolizumabe visa seletivamente o ligante de morte celular programada 1 (PD-L1) para prevenir a interação com seus receptores de morte programada-1 e é aprovado como imunoterapia para o tratamento de vários tumores sólidos. 

Tendo em vista esse cenário, o estudo randomizado de fase III IMpassion050 tem como objetivo avaliar se a adição de atezolizumabe ao padrão de tratamento neoadjuvante (PH e quimioterapia) pode melhorar os resultados em câncer de mama precoce de alto risco HER2+. Os primeiros desfechos do estudo IMpassion050 foram recentemente publicados por Jens Huober e colaboradores no Journal of Clinical Oncology. 

O estudo duplo-cego contou com a participação de 454 pacientes, de 12 países, com tumor primário maior que 2 e status linfonodal positivo confirmado histologicamente (T2-4, N1-3, M0). Os pacientes foram aleatoriamente designados para o grupo atezolizumabe (n = 226) ou grupo placebo (n = 228), usando um método de bloqueio permutado para receber atezolizumabe intravenoso (IV) ou placebo, com doxorrubicina de dose densa neoadjuvante e ciclofosfamida, seguidos de paclitaxel e PH. Na fase adjuvante, os pacientes continuaram com atezolizumabe/placebo com PH para completar 1 ano de terapia direcionada ao HER2. 

Resultados: 

No ponto de corte clínico (5 de fevereiro de 2021), as taxas de  resposta completa patológica (pCR) nos grupos placebo e atezolizumabe nas populações ITT (população com intenção de tratar) foram de 62,7% (n= 143/228) e 62,4% (n = 141/226), respectivamente (diferença -0,33%; IC95% -9,2 – 8,6; P = 0,9551). As taxas de pCR nos grupos placebo e atezolizumabe em pacientes com tumores positivos para PD-L1 foram 72,5% (n = 79/109) e 64,2% (n = 70/109), respectivamente (diferença -8,26%; IC95% -20,6 – 4,0; P = 0,1846). 

Eventos adversos de grau 3-4 e graves foram mais frequentes no grupo atezolizumabe versus placebo. A duração mediana do acompanhamento foi de 15,7 meses no grupo atezolizumabe e 15,9 meses no grupo placebo. Eventos de sobrevida livre de eventos ocorreram em 12 pacientes (5,3%) no grupo atezolizumabe vs. 7 (3,1%) no grupo placebo (P = 0,2084). No geral, 13 eventos foram recorrências da doença; 5 foram eventos adversos fatais e 1 foi morte devido a câncer gástrico. Após a revisão de dados não cegos em janeiro de 2021, o Comitê de Monitoramento de Dados independente recomendou a interrupção do tratamento randomizado com atezolizumabe/placebo devido a um perfil de risco-benefício desfavorável, com os pacientes continuando o tratamento padrão até a conclusão do tratamento adjuvante de acordo com o protocolo do estudo. Apenas três pacientes que receberam tratamento neoadjuvante ainda não haviam sido operados no momento do corte clínico. 

Mediante aos desfechos observados, os autores concluíram que atezolizumabe com doxorrubicina/ciclofosfamida-paclitaxel de dose densa neoadjuvante e PH para câncer de mama inicial HER2+ de alto risco não aumentou as taxas de pCR em comparação com placebo nas populações ITT ou PD-L1-positivas. PH e quimioterapia continuam sendo o padrão de tratamento; entretanto, um acompanhamento mais longo pode ajudar a informar o impacto a longo prazo do atezolizumabe neste cenário. 

Referências:  

1 – Huober J, Barrios CH, Niikura N, Jarząb M, Chang YC, Huggins-Puhalla SL, Pedrini J, Zhukova L, Graupner V, Eiger D, Henschel V, Gochitashvili N, Lambertini C, Restuccia E, Zhang H. Atezolizumab With Neoadjuvant Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Therapy and Chemotherapy in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Early Breast Cancer: Primary Results of the Randomized Phase III IMpassion050 Trial. J Clin Oncol. 2022 Jun 28:JCO2102772. doi: 10.1200/JCO.21.02772. Epub ahead of print. PMID: 35763704