BRUIN: eficácia do pirtobrutinibe no tratamento de pacientes refratários com leucemia linfoide crônica, macroglobulinemia de Waldenström ou síndrome de Richter

Neste vídeo, Dra. Carla Boquimpani, diretora técnica da Fundação Saúde da Secretaria Estadual de Saúde do RJ e líder em Hematologia do Grupo Oncoclínicas Brasil, comenta sobre 3 coortes do estudo de fase 1/2, BRUIN.  

A especialista aborda os dados de eficácia para as coortes de pacientes com LLC/SLL, macroglobulinemia de Waldenström e síndrome de Richter, além dos dados de segurança de todos os pacientes com malignidades de células B. Vale a pena conferir o vídeo para o conteúdo completo!  

Os inibidores covalentes de tirosina quinase Bruton (BTKi) melhoraram significativamente os resultados em várias malignidades de células B. Esta classe de medicamentos transformou o panorama do tratamento da leucemia linfoide crônica/linfoma linfocítico de células pequenas (LLC/SLL), e representam um importante avanço para o tratamento da macroglobulinemia de Waldenström (WM). Entretanto, esses agentes não são curativos e a eficácia do tratamento pode ser limitada pela intolerância e resistência. 

Além disso, estima-se que até 10% dos pacientes LLC são acometidos pela síndrome de Richter (RT). Esta é uma condição devastadora que geralmente se apresenta como um linfoma difuso de grandes células B agressivo (LDGCB). Atualmente, não há terapias aprovadas para RT, e esta condição está associada a um prognóstico ruim, com uma sobrevida global mediana (SG) estimada de 3-11 meses. 

Pirtobrutinibe, um BTKi altamente seletivo, não covalente (reversível), inibe tanto a BTK tipo selvagem, quanto a forma com mutação C481. O pirtobrutinibe é bem tolerado e demonstrou eficácia promissora em pacientes com malignidades de células B de prognóstico ruim após terapia anterior, incluindo BTKi covalente anterior.1 

Durante o The 64th annual meeting of the American Society of Hematology (ASH) de 2022 foram apresentados dados do estudo clínico multicêntrico de fase 1/2, BRUIN (NCT03740529), relatando dados atualizados de pacientes com LLC/SLL,2 além dos primeiros dados de pacientes com WM3 e RT4.  

Coorte de pacientes com LLC/SLL R/R 

O estudo clínico BRUIN incluiu pacientes com malignidades de células previamente tradadas. Para esta primeira análise, foram incluídos os pacientes com LLC/SLL recidivada/refratária (R/R).2 Os principais desfechos incluíram taxa de resposta global (ORR) de acordo com os critérios de resposta iwCLL de 2018, sobrevida livre de progressão (SLP) e segurança.  

Entre os 276 pacientes com LLC/SLL R/R que receberam um BTKi anterior, a idade mediana foi de 69 anos (intervalo de 36-88) e o número mediano de terapias anteriores foi de 3 (intervalo de 1-11). Estes pacientes apresentavam algumas características de alto risco frequentes, como del(17p) em 29% (58/197), TP53 mutado em 40% (91/230) e IGHV não mutado em 85% (188/220) dos pacientes. A maioria dos pacientes (n=206, 75%) descontinuou a terapia anterior com BTKi devido à progressão da doença. 

No geral, 84% (n=232) receberam a dose recomendada de fase 2 de 200 mg de pirtobrutinibe uma vez ao dia como dose inicial. Neste grupo de pacientes com LLC/SLL R/R fortemente pré-tratados, incluindo todos com uso prévio de BTKi, a ORR pela avaliação do investigador foi de 74% (IC de 95%, 68-79), incluindo 3 respostas completas (1%). 174 respostas parciais (RP; 64%), 23 PRs com linfocitose (PR-L; 8%) e 1 PR nodular (<1%). Em um tempo mediano de acompanhamento de 13,9 meses, a SLP mediana foi de 19,4 meses (IC 95%, 16,6-22,3). As taxas estimadas de SLP de 12 e 18 meses foram de 68% (IC 95%, 62-74) e 54% (IC 95%, 46-61), respectivamente.  

Coorte de pacientes com WM R/R 

Em outra análise do estudo clínico BRUIN, foram incluídos os pacientes com WM previamente tratada.3 Aqui, os principais desfechos foram a taxa de resposta global (ORR) avaliada pelo investigador e a duração da resposta (DoR), por critérios IWWM6 modificados e segurança. Uma resposta maior foi definida como um paciente atingindo uma resposta completa (CR), resposta parcial muito boa (VGPR) ou resposta parcial (PR).  

Entre os 78 pacientes com WM, a idade mediana foi de 68 (intervalo, 42-84) anos e o número mediano de terapias anteriores foram 3 (intervalo, 1-11). Dos 61 pacientes que receberam ≥1 BTKi antes, 40 (66%) descontinuaram a terapia anterior com BTKi devido à progressão da doença. No geral, 91% (71/78) dos pacientes receberam a dose recomendada da fase 2 (200 mg uma vez ao dia) de pirtobrutinibe como dose inicial. 

Dos 72 pacientes com avaliação de resposta, a taxa de resposta maior foi de 68% (IC 95%, 56-79), incluindo 17 VGPRs (24%) e 32 PRs (44%). Em um tempo mediano de acompanhamento de resposta de 7,7 meses, a DoR mediana entre os 49 pacientes que responderam não foi alcançado (IC 95%, 10-NE). A taxa de DoR estimada em 6 meses foi de 86% (IC 95%, 69-94).  

A taxa de resposta maior também foi avaliada em subconjuntos de pacientes, de acordo com a terapia prévia que haviam recebido. Desta forma, para os pacientes que receberam ≥1 BTKi anterior (n=55), a taxa de resposta maior foi de 64% (IC 95%, 50-76), sendo 13 VGPRs (24%) e 22 PRs (40%). DoR mediano também não foi alcançado (IC 95%, 8-NE) e a taxa estimada de DoR de 6 meses foi de 83% (IC 95%, 60-93). Para os pacientes que receberam quimioterapia + anticorpo anti-CD20 (n=60), a taxa de resposta maior foi 68% (IC 95%, 55-80), sendo 13 VGPRs (22%) e 28 PRs (47%). Por fim, para os pacientes que receberam quimioterapia + anticorpo anti-CD20 + BTKi (n=44), a taxa de resposta maior foi 64% (IC 95%, 48-78), sendo 9 VGPRs (21%) e 19 PRs (43 %). 

Coorte de pacientes com RT 

Nesta terceira análise do estudo clínico BRUIN, foram incluídos pacientes com LLC e RT confirmada histologicamente (todos os LDGCB).4 Inicialmente, apenas pacientes com RT previamente tratados eram elegíveis. A partir da Emenda 10, os pacientes com RT não tratada também foram elegíveis. Os principais desfechos incluíram taxa de resposta global (ORR) avaliada pelo investigador e duração da resposta (DoR) de acordo com os critérios de Lugano 2014 e segurança.  

Entre os 57 pacientes com RT, a idade mediana foi de 67 (intervalo, 33-86) anos e 91% (n=52) receberam pelo menos 1 terapia anterior direcionada ao tratamento da RT. O número mediano de terapias anteriores direcionadas ao tratamento de RT foi 2 (intervalo, 0-7) e o número mediano de terapias dirigidas ao tratamento da LLC antes do desenvolvimento de RT foi 2 (intervalo, 0-13). 

No geral, 98% (56/57) dos pacientes receberam a dose recomendada de fase 2 de 200 mg de uma vez ao dia de pirtobrutinibe como dose inicial. Neste grupo de pacientes com RT, predominantemente pré-tratada, os 50 pacientes com resposta avaliável atingiram uma ORR de 54% (IC 95%, 39-68), incluindo 5 CRs e 22 PRs. Em um tempo mediano de acompanhamento de resposta de 5,5 meses, o DoR médio foi de 8,6 meses (IC 95%, 1,9-NE) com 63% das respostas censuradas no momento do corte dos dados. Em um acompanhamento mediano do estudo de 9,7 meses, a SG mediana foi de 13,1 meses (IC 95%, 7,1-NE). Seis pacientes descontinuaram eletivamente o pirtobrutinibe em resposta contínua para prosseguir com a terapia de intenção curativa (transplante alogênico, n=6 com tempo mediano de terapia de 3,8 [intervalo, 2,5-11,5] meses). 

Coorte de segurança 

Na coorte de segurança do estudo BRUIN, onde foram incluídos todos os pacientes com malignidades de células B que receberam pelo menos uma dose de monoterapia com pirtobrutinibe (n=725), os TEAEs mais frequentes, independentemente da atribuição, foram fadiga (26%, n=191), diarreia (22%, n=160), e contusão (19%, n=138). O TEAE de grau ≥3 mais frequente foi a neutropenia (20%, n=143). Foram observadas taxas baixas de TEAEs de grau ≥3 de hipertensão (3%, n=20), hemorragia (2%, n=16) e fibrilação/flutter atrial (1%, n=7). No geral, 15 (2%) pacientes descontinuaram devido a um EA relacionado ao tratamento. 

Nesta análise atualizada com pacientes adicionais e acompanhamento prolongado, o pirtobrutinibe continua a demonstrar eficácia promissora e durável em pacientes com LLC/SLL R/R fortemente pré-tratados, que foram tratados com um BTKi covalente anterior. Além disso, também foi demonstrado que o pirtobrutinibe demonstrou eficácia preliminar promissora em pacientes com WM e RT. As análises de segurança demonstraram que o pirtobrutinibe foi bem tolerado com baixas taxas de descontinuação devido à toxicidade relacionada ao medicamento. 

No vídeo, a especialista comenta sobre o impacto clínico destes dados e foca nos achados mais importantes destes estudos. Confira o vídeo e assista o conteúdo completo!  

Referências: 

1. Mato AR, et al., Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021 Mar 6;397(10277):892-901.  
2. Anthony R. Mato, et al., 961 Efficacy of Pirtobrutinib in Covalent BTK-Inhibitor Pre-Treated Relapsed / Refractory CLL/SLL: Additional Patients and Extended Follow-up from the Phase 1/2 BRUIN Study. ASH 2022 
3. M.Lia Palomba et al., 229 Efficacy of Pirtobrutinib, a Highly Selective, Non-Covalent (Reversible) BTK Inhibitor in Relapsed / Refractory Waldenström Macroglobulinemia: Results from the Phase 1/2 BRUIN Study. ASH 2022. 
4. William G. Wierda et al., 4218 347 Efficacy of Pirtobrutinib, a Highly Selective, Non-Covalent (Reversible) BTK Inhibitor in Richter Transformation: Results from the Phase 1/2 BRUIN Study. ASH 2022