Uso de terapia tripla no tumor de vias biliares após estudo negativo da ASCO GI 2023

Neste texto, Dr. Tiago Biachi, Associate Member, Moffitt Cancer Center, Gastrointestinal Oncology and Associate Professor, Morsani College of Medicine, University of South Florida, aborda dados das principais atualizações do uso de terapia tripla no tumor de vias biliares.  

Os tumores de vias biliares (VB) podem ser considerados raros quando comparado a outros tumores do aparelho digestivo. Por exemplo, em 2022, foram estimados nos Estados Unidos aproximadamente 12 mil casos enquanto foram diagnosticados por volta de 150 mil casos de câncer colorretal. Devido à sua raridade e, consequentemente, falta de métodos de rastreamento, a maioria desses pacientes são diagnosticados com doença avançada¹.  

O regime contendo gencitabina combinada à cisplatina (GemCis) foi estabelecido como padrão de tratamento com base no estudo ABC-02 que o comparou com gencitabina isolada². Este estudo recrutou pacientes principalmente com doença metastática (75%) e confirmou a superioridade do doublet. A sobrevida global mediana (SGm) foi de 11,7 meses (vs. 8,1 meses para gencitabina), enquanto a taxa de controle da doença foi de 81,4% (vs. 71,8%). Gencitabina combinada à oxaliplatina (GemOx) pode ser considerado uma alternativa naqueles inelegíveis à cisplatina. Por exemplo, um estudo francês do GERCOR avaliou a combinação e relatou uma SG mediana de 15,4 meses e uma taxa de resposta de 36%³. 

O estudo TOPAZ-1 foi publicado em junho de 2022 e estabeleceu um novo padrão de tratamento. Nele, 685 pacientes foram randomizados para receberem durvalumabe (n=341) ou placebo (n=344) combinado à quimioterapia padrão (GemCis). A razão de risco (RR) para a sobrevida global foi de 0,80 (intervalo de confiança de 95% [IC], 0,66 a 0,97; P = 0,021). A taxa de sobrevida global estimada em 24 meses foi de 24,9% (95% CI, 17,9 a 32,5) para durvalumabe e 10,4% (95% CI, 4,7 a 18,8) com placebo. A RR para a sobrevida livre de progressão foi de 0,75 (95% CI, 0,63 a 0,89; P=0,001). As taxas de resposta objetiva foram de 26,7% com durvalumabe e 18,7% com placebo. Além disso, não houve aumento na incidência de eventos adversos de grau 3 ou 4: de 75,7% e 77,8% com durvalumabe e placebo, respectivamente⁴.  

Após resultados promissores no estudo de fase II, foram apresentados na ASCO GI 2023 os resultados do estudo de fase III SWOG-1815 (5,6). Neste estudo 441 pacientes com tumores de VB foram randomizados para receberem GemCis associados à nab-paclitaxel ou placebo. SGm foi 14 vs 12.7 meses (HR 0,93, 95% CI 0,74-1,19, p=0,58), taxa de resposta 34% vs 25% (p=0,11) e SLP mediana 8.2 vs 6.4 meses (HR 0,92, 95% CI 0,72-1,16, p=0,47). Eventos adversos graus ≥3 foram mais frequentes com a terapia tripla (60% vs. 45%, p=0,003). Apesar do estudo ser negativo para todos os seus endpoints, os autores relataram que o triplet foi superior em SGm naqueles pacientes com doença localmente avançada (19,2 vs 13,7 mo; HR 0,67, 95% CI 0,42-1,06, p=0,09) e entre tumores de vesícula biliar (17.0 vs 9.3 mo; HR 0.74, 95% CI 0.41-1.35, p=0.33).  

De uma forma geral a terapia padrão de primeira linha permanece sendo o regime do estudo TOPAZ-1. Ao analisar os dados deste estudo fica evidente a separação das curvas após a fase de indução o que gera a hipótese desse benefício ser derivado principalmente da manutenção com imunoterapia. Ainda, a intensificação do tratamento com a adição do nab-paclitaxel não trouxe benefício nessa população de uma forma geral e não deve ser adotado de forma rotineira. Além disso, análises de subgrupo devem apenas gerar hipóteses, principalmente quando não são amparadas por um racional biológico.  

Conflito de interesse: Speaker’s bureau, consulting or advisory role: Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., AstraZeneca 

Referência: 

1. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2022 [Internet]. [cited 2023 Oct 1]. Available from: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2022/2022-cancer-facts-and-figures.pdf.  
2. Valle J, Wasan H, Palmer DH et al. Cisplatin plus Gemcitabine versus Gemcitabine for Biliary Tract Cancer. N Engl J Med. 2010 Apr 8;362(14):1273–81.
3. André T, Tournigand C, Rosmorduc O; GERCOR Group. Gemcitabine combined with oxaliplatin (GEMOX) in advanced biliary tract adenocarcinoma: a GERCOR study. Ann Oncol. 2004 Sep;15(9):1339-43.
4. Oh DY, Ruth He A, Qin S, Chen LT, Okusaka T, Vogel A, et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. NEJM Evid [Internet]. 2022 Jul 26 [cited 2023 Feb 3];1(8). Available from: https://evidence.nejm.org/doi/10.1056/EVIDoa2200015.
5. Shroff RT, Javle MM, Xiao L, Kaseb AO, Varadhachary GR, Wolff RA, et al. Gemcitabine, Cisplatin, and nab-Paclitaxel for the Treatment of Advanced Biliary Tract Cancers: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Jun 1;5(6):824.
6. Shroff RT et al. SWOG 1815: A phase III randomized trial of gemcitabine, cisplatin, and nab-paclitaxel versus gemcitabine and cisplatin in newly diagnosed, advanced biliary tract cancers. [Internet]. 2023 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium; [cited 2023 Oct 3]. Available from: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.LBA490?af=R