CheckMate 649: Avaliação de biomarcadores no regime nivolumabe+ipililumabe em pacientes com câncer gástrico avançado

Avaliação de biomarcadores, pautada tanto no TMB quanto em assinaturas gênicas, sugere estratificação de pacientes com câncer gástrico avançado e irressecável que melhor se beneficiam da combinação de nivolumabe+ipilimumabe

O câncer gástrico, incluindo junção gastroesofágica, é a 4ª causa de morte por câncer mundialmente, sendo o subtipo histopatológico mais comum os adenocarcinomas. Para esses tipos tumorais a primeira linha de tratamento em contexto avançado e irresecável mais frequentemente administrada, por muitos anos, foi a quimioterapia à base de platina, que, ainda que ofereça taxas de sobrevida mais prolongadas em relação a outras terapias, ainda possui mediana de sobrevida global inferior a um ano.

O fortalecimento de abordagens terapêuticas com inibidores de checkpoints imunes, no entanto, trouxe novas perspectivas para esses tumores como demonstrou o estudo CheckMate 649, estudo avaliando a eficácia de nivolumabe (NIVO)+quimioterapia ou nivolumabe+ipilimumabe (IPI) em comparação à quimioterapia isolada, que levou à aprovação de NIVO+QUIMIO como standard-of care. Nesse estudo, a administração de nivolumabe+quimioterapia prolongou significativamente a sobrevida global (SG) dos pacientes (HR = 0,79; 95% CI: 0,71–0,88; p<0,0001).

Diante de cenário promissor para a combinação NIVO+IPI (n=813), estudo CheckMate 649 apresenta na AACR Annual Meeting 2023 avaliações de biomarcadores para essa coorte. Mediante avaliações do TMB (Tumor mutational burden) de 366 pacientes (NIVO+IPI=45%, QUIMIO=45%), sendo considerado TMB-high acima de 199 mutações/exoma, o hazard ratio de NIVO+IPI vs. QUIMIO foi numericamente menor em TMB-high (n=6%, HR = 0,31; 95% CI: 0,10–0,95) vs. TMB-low (n=94%, HR = 0,87; 95% CI: 0,70–1,09). Com relação às assinaturas de expressão gênica (n=402, NIVO+IPI=49%, QUIMIO=50%) os subgrupos citocinas-high, Treg-high, fibroblastos-low e endotelial-low, apresentaram ganho de sobrevida global em avaliações NIVO+IPI vs. QUIMIO.

Estudos de biomarcadores permitem ampliar o conhecimento acerca dos benefícios clínicos e, como nesse estudo, identificar subgrupos de pacientes com câncer gástrico que podem melhor se beneficiar da combinação de imunoterápicos nivolumabe+ipilimumabe em função de um maior TMB ou de assinaturas gênicas específicas.

Referência:

1. Shitara K, Ajani JA, Moehler M, et al. Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastro-oesophageal cancer. Nature. 2022.

2. Janjigian YY, Shitara K, Ajani J et al. Nivolumab plus ipilimumab vs chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 biomarker analyses. AACR Annual Meeting 2023.