Estudo VISION/HO141: avaliação dos resultados da terapia de pacientes com LLC recidiva/refratária com a combinação de venetoclax e ibrutinibe

O estudo clínico de fase II VISION/HO141 demonstrou que a combinação de venetoclax e ibrutinibe pode ser uma estratégia viável para o tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica refratária/recidivante (LLC-RR) 

Nas últimas décadas, houve um progresso significativo no tratamento da leucemia linfocítica crônica (LLC), resultando em remissões prolongadas para alguns pacientes. No entanto, a cura da LLC ainda é um desafio devido à alta frequência dos casos de recorrência. A sobrevida global (OS) dos pacientes com LLC depende da resposta aos diferentes tratamentos ao longo do curso da doença e, por isso, faz-se necessário disponibilizar em um curto espaço de tempo opções para o tratamento dos casos de Leucemia Linfocítica Crônica Recidivante/Refratária (CLL–R/R). O ensaio clínico de fase II VISION/HO141 tem como objetivo avaliar a sobrevida livre de progressão (PFS) em pacientes com CLL-R/R 12 meses após a interrupção do tratamento com venetoclax + ibrutinibe (V+I), baseado na resposta molecular residual (MRD), com a opção de reiniciar V+I caso haja reaparecimento do MRD. 

Os pacientes foram submetidos a dois ciclos de tratamento com ibrutinibe (I) por 28 dias cada, seguidos pela combinação de venetoclax + ibrutinibe (V+I). Aqueles que alcançaram pelo menos uma remissão parcial (PR) e apresentaram níveis indetectáveis de doença residual mínima (u) MRD <10-4) no sangue (PB) e na medula óssea (BM) no ciclo 15 (C15), foram selecionados aleatoriamente em uma proporção de 1:2 e divididos em dois grupos: o braço A, que recebeu manutenção com ibutrinibe, e o braço B, que interrompeu o tratamento. No braço B, os pacientes que apresentaram reaparecimento da doença residual mínima (MRD positivo, >10-2) reiniciaram o tratamento com V+I. Os pacientes que permaneceram positivos para MRD no C15 continuaram recebendo apenas ibrutinibe (I). 

Dentre os 225 pacientes, 72 (32%) atingiram níveis indetectáveis de doença residual mínima (uMRD) e foram randomizados para receber manutenção com ibrutinibe (braço A; n = 24) ou interromper o tratamento (braço B; n = 48). Os pacientes que não alcançaram uMRD (n = 116) continuaram recebendo manutenção com ibrutinibe sem randomização, enquanto 37 pacientes saíram do protocolo antes da randomização. 

Ao longo de um acompanhamento médio de 51 meses para todos os pacientes (n = 225), a sobrevida global (OS), a sobrevida livre de progressão (PFS) e o tempo até o próximo tratamento (TtNT) foram de 88%, 79% e 83%, respectivamente. Para os pacientes que receberam manutenção com ibrutinibe (não randomizados), a OS, PFS e TtNT foram de 86%, 76% e 81%. No braço A (randomizados para manutenção), a OS, PFS e TtNT foram de 95%, 90% e 86%, enquanto no braço B (interrupção do tratamento), foram de 91%, 85% e 88%, respectivamente. 

Durante os 3 anos de acompanhamento após o 15º ciclo, 36 pacientes (31%) que não foram randomizados saíram do protocolo em razão de eventos relacionados a toxicidade (n=19, 16%), progressão da doença (n = 2, 2%), óbito (n = 3, 3%) ou outros motivos (n = 12, 10%). Dos 24 pacientes com uMRD no braço A, 13 (54%) abandonaram o protocolo devido a toxicidade (n = 6, 25%), progressão da doença (n = 1, 4%), óbito (n = 1, 4%) ou outros motivos (n = 5, 21%). No braço B, 29 dos 48 pacientes (60%) não receberam retratamento. Na data de corte dos dados, 8 deles saíram do protocolo devido a toxicidade (n = 1), progressão da doença (n = 1), óbito (n = 2) ou outros motivos (n = 4). 

No braço B, o tratamento foi reiniciado de acordo com o protocolo em 19 pacientes (40%) devido ao reaparecimento da doença residual mínima (MRD positivo), com o registro de 4 abandonos do protocolo devido a toxicidade (n = 1), progressão da doença (n = 2, incluindo 1 óbito) ou outros motivos (n = 1). Após 12 ciclos de retratamento com venetoclax + ibrutinibe, 8 pacientes (42%) alcançaram uma segunda resposta com uMRD, enquanto 3 (16%) e 2 (11%) apresentaram respostas de MRD baixa e alta, respectivamente. O retratamento resultou em remissão clínica em 10 pacientes (53%), enquanto 2 (11%) progrediram e apenas 1 saiu do protocolo devido a toxicidade. Desse braço, seis pacientes ainda estão em avaliação para respostas e MRD. A taxa de uMRD no sangue periférico para os pacientes que não foram randomizados na manutenção foi de 22% no final do acompanhamento. Para os 24 pacientes com uMRD no braço A, a taxa de uMRD foi mantida em 67% no final do segundo ano (C39). No braço B, a taxa de uMRD foi mantida em 38% e 21% nos meses 39 e 51, respectivamente, enquanto 11 (23%) e 19 (40%) pacientes reiniciaram o tratamento.  

Os dados revelaram a maior presença de complexidade genômica (GC; ≥3 aberrações) e aberrações no gene TP53 nos pacientes do braço B que apresentaram conversão de MRD em comparação com aqueles que não apresentaram: 47% versus 24% para GC e 26% versus 14% para TP53ab. Não foram identificados padrões significativos em relação ao status do gene IGHV. 

Dessa forma, os resultados demonstram que a terapia combinada de venetoclax e ibrutinibe guiada pela avaliação da doença residual mínima (MRD), mostrou-se como uma opção promissora para pacientes com leucemia linfocítica crônica refratária/recidivante (LLC-RR). Além disos, para os pacientes que alcançam uMRD após 15 ciclos de tratamento, a interrupção do tratamento com posterior reinício com base na MRD é uma estratégia viável, sugerindo que o monitoramento cuidadoso da MRD pode orientar as decisões de tratamento, permitindo a interrupção temporária do tratamento quando a resposta é profunda e a retomada quando necessário. 

Referências: 

1. Kater, A., et al., TIME-LIMITED VENETOCLAX AND IBRUTINIB FOR PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY CLL WHO HAVE UNDETECTABLE MRD – 4-YEAR FOLLOW UP FROM THE RANDOMIZED PHASE II VISION/HO141 TRIAL. European Hematology Association: Open Access Library – EHA 2023®. 
2. MORENO, Carol. Standard treatment approaches for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia after frontline chemoimmunotherapy. Hematology 2014, the American Society of Hematology Education Program Book, v. 2020, n. 1, p. 33-40, 2020.