Combinação de pembrolizumabe + trastuzumabe e quimioterapia para adenocarcinomas HER2-positivo gástrico metastático ou de junção gastroesofágica (mG/GEJ): resultados de sobrevida do KEYNOTE-811 de fase 3

Estudo randomizado, duplo cego e controlado por placebo demonstrou que o tratamento de primeira linha com pembrolizumabe + trastuzumabe e quimioterapia resultou em ganho de sobrevida livre de progressão, melhora na taxa de resposta objetiva melhorada e respostas duradouras

As opções de para tratamento para pacientes com câncer gástrico metastático ou de junção gastroesofágica HER2 positivo são limitadas e o prognóstico desses pacientes é ruim. O estudo KEYNOTE-811 é um ensaio clínico de fase 3 que avaliou a combinação de pembrolizumabe + trastuzumabe e quimioterapia no tratamento dessa população. Resultados da análise preliminar do estudo de fase 3 KEYNOTE-811 indicaram que a combinação de pembrolizumabe + trastuzumabe e quimioterapia proporcionou uma taxa de resposta objetiva (TRO) significativamente superior, atingindo 74%, em comparação ao grupo que recebeu placebo, trastuzumabe e quimioterapia (52%). Esses achados levaram à aprovação pelo FDA desse tratamento como opção de primeira linha para o adenocarcinoma HER2-positivo gástrico metastático ou de junção gastroesofágica (mG/GEJ). 

Na análise interina cujo acompanhamento mediano foi de 28,4 meses, 698 pacientes com idade ≥18 anos, diagnosticados com adenocarcinoma HER2-positivo mG/GEJ irressecável, sem histórico de tratamentos prévios e independentemente do status PD-L1, foram randomizados 1:1 para receberem 200 mg de pembrolizumabe (350 pacientes) ou placebo (348 pacientes) por via intravenosa a cada 3 semanas, além de quimioterapia como standard-of-care (SOC) à base de 5-FU-cisplatina ou capecitabina-oxaliplatina-trastuzumabe. Os tratamentos ocorreram por um período de até dois anos, ou até a ocorrência de progressão da doença ou toxicidade intolerável. 

Os resultados demonstraram que o desfecho primário de sobrevida livre de progressão (SLP) foi superior no grupo de pacientes que receberam tratamento com pembrolizumabe + SOC em comparação com o grupo que recebeu placebo + SOC, com medianas respectivamente de 10,0 e 8,1 meses (HR: 0,72; intervalo de confiança [IC]: 95%; 0,60-0,87; p=0,0002). No subgrupo de pacientes PD-L1 com score CPS ≥1, a mediana da SLP foi de 10,8 vs. 7,2 meses (HR: 0,70; IC: 95%; 0,58-0,85), com taxas de SLP em 24 meses de 27% vs. 13%. Em maio de 2022 quando o ponto de corte dos dados foi realizado, 75% dos eventos do desfecho primário de sobrevida global (SG) necessários haviam sido atingidos e o acompanhamento da SG segue em andamento.  

Neste estudo, a TRO encontrada foi de 72,6% vs. 59,8%, respectivamente para pacientes que receberam pembrolizumabe + SOC e placebo + SOC, enquanto no subgrupo PD-L1 CPS ≥1, a TRO foi de 73,2% vs. 58,4%. Já a duração média da resposta foi de 11,2 meses (intervalo de 1,1+ a 40,1+) vs. 9,0 meses (intervalo de 1,4+ a 38,3+). Dentre os pacientes responsivos ao tratamento, aproximadamente 31% dos pacientes no grupo pembrolizumabe + SOC apresentaram a duração de resposta ≥24 meses vs. 19% no tratamento com placebo + SOC.  

Em relação aos eventos adversos (EAs), 58% vs. 51% dos pacientes apresentaram EAs de grau ≥3 relacionados ao medicamento, enquanto EAs de grau 5 ocorreram em 1,1% vs. 0,9% dos pacientes, respectivamente: pacientes que receberam pembrolizumabe + SOC e placebo + SOC.   

Os dados de eficácia e segurança do KEYNOTE-811 continuam a apoiar a adoção do regime de pembrolizumabe + trastuzumabe e quimioterapia como opção de tratamento inicial em pacientes com adenocarcinoma HER2-positivo mG/GEJ.  

Referências

1.  Janjigian, Y.Y. et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Survival results from the phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled KEYNOTE-811 study. ESMO, 2023.