Avaliação da segurança/tolerância da combinação capivasertibe + inibidor de CDK4/6 + fulvestranto em câncer de mama avançado RH+/HER2-

Neste vídeo, a Dra. Débora Gagliato, Oncologista Clínica da BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo, comenta sobre a análise atualizada da Fase IB do estudo CAPitello-292, que demonstrou que a combinação do inibidor de AKT capivasertibe + do inibidor de CDK4/6 palbociclibe + fulvestranto foi tolerável em pacientes com câncer de mama avançado RH+/HER2– fortemente pré-tratados, e os efeitos adversos foram compatíveis ao perfil de segurança conhecido dos tratamentos individuais. Acesse e confira na íntegra! 

Durante o San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS)® de 2023, E. Hamilton do Sarah Cannon Research Institute (SCRI) apresentou os resultados atualizados da Fase Ib do estudo CAPitello-292 (NCT04862663) que avaliou a combinações do capivasertibe + palbociclibe ou ribociclibe + fulvestranto em câncer de mama avançado (CMA) receptor hormonal positivo (RH+) e receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano negativo (HER2–) inoperável ou metastático.  

A terapia endócrina (TE) é a base do tratamento de primeira linha para câncer de mama avançado RH+/HER2–, e pode vir associada, muitas vezes, com inibidor de aromatase e inibidor das quinases 4 e 6 dependentes de ciclina (iCDK4/6). Um dos problemas deste tipo de terapia é a resistência que é desenvolvida em quase todos os pacientes com doença avançada. Vários mecanismos de resistência foram identificados, incluindo alteração da via PI3K/AKT. Os resultados do estudo de Fase III CAPItello-291 (NCT04305496) demonstraram que o uso do capivasertibe (potente inibidor das três isoformas de AKT) juntamente com fulvestranto (inibidor seletivo do receptor de estrogênio) melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão (SLP) quando comparado ao placebo + fulvestranto em pacientes com CMA RH+/HER2- resistente aos inibidores de aromatase. Esses resultados indicam que a inibição simultânea das vias AKT e CDK4/6 pode atrasar a resistência ao CDK4/6i ou re-sensibilizar os tumores a TE combinada com iCDK4/6, levando a melhores resultados clínicos. 

Com base nessas evidências, o estudo de fase IB/III CAPitello-292 tem como objetivo avaliar a eficácia, segurança e o grau de benefício adicional de Capivasertibe (C) combinado com iCDK4/6 (palbociclibe [P] e ribociclibe [R]) e fulvestranto (F) em participantes com câncer de mama HR+/HER2- localmente avançado (inoperável) ou metastático. Os dados de Fase Ib do CAPItello-292 apresentados são referentes as seguintes doses planejadas: C – 200 mg, 320 mg, 400 mg; P – 75 mg, 100 mg, 125 mg; R – 200 mg, 400 mg, 600 mg; F – foi fixado em 500 mg a cada 28 dias + dose de ataque no ciclo 1 dia 15. As doses iniciais para C+P+F foram: C 320 mg BID, 4 dias ligado/3 dias sem; P 125 mg QD) por 21 dias de cada Ciclo de 28 dias. As doses iniciais para C+R+F (em andamento) são: C 400 mg BID, 4 dias ligado/3 dias sem; R 400 mg QD por 21 dias de cada ciclo de 28 dias. A dose recomendada de Fase 3 (RP3D) de C+P+F foi determinada (C 400 mg duas vezes ao dia, 4 dias ligado/3 dias sem; P 125 mg; F 500 mg). Foram elegíveis os pacientes com CMA RH+/HER2− com ≥1 TE prévia no cenário avançado ou recorrência da doença dentro de 12 meses após a conclusão do TE (neo)adjuvante. O uso prévio de iCDK4/6 e degradadores seletivos de receptores de estrogênio e quimioterapia foi permitido na Fase Ib. Os desfechos primários da Fase Ib: avaliar a segurança/tolerabilidade e confirmar RP3D. A resposta objetiva e as taxas de benefício clínico (24 semanas; RECIST v1.1) também foram avaliadas. 

No ponto de corte dos dados (21 de abril de 2023), 40 pacientes (idade mediana: 58,5 anos [38 – 82]) fortemente pré-tratados (82,5% iCDK4/6 anterior; 47,5% F anterior; 70,0% quimioterapia anterior [mediana 1,5 linhas]) foram tratados com C+P+F. Não foram observadas novas toxicidades limitantes da dose (TLDs) desde a determinação do RP3D. Os eventos adversos (EAs) mais frequentes que ocorreram em >40% dos pacientes foram diarreia (70,0% [28/40]; 1/28 grau [G] ≥3), neutropenia (55,0% [22/40]; 20/22 G≥3), fadiga e náusea (ambos 42,5% [17/40]; todos G1/2). Hiperglicemia ocorreu em 17,5% (7/40) pacientes (1/7 G3). Não foram identificadas mortes relacionadas com o tratamento ou novos riscos de segurança. No RP3D, a duração mediana (intervalo) da exposição ao C foi de 8,6 meses (1,7 – 14,1); 5/8 pacientes com doença mensurável no início do estudo tiveram resposta parcial confirmada (taxa de resposta objetiva: 62,5%; IC95% 24,5 – 91,5). Dois pacientes adicionais tiveram doença estável ≥7 semanas como melhor resposta objetiva. Às 24 semanas, a taxa de benefício clínico foi de 53,8% (7/13; IC95% 25,1 – 80,8). A inscrição no C+R+F está em andamento: até 05 de maio de 2023, 8 pts haviam sido dosados (6/8 pts haviam completado o ciclo 1). Com base na revisão clínica e de segurança, o comitê de revisão de segurança endossou o aumento da dose para o nível de dose mais alto de R; nenhuma TLD foi relatada até o momento.  

Os autores concluíram o trabalho ressaltando que a combinação capivasertibe+palbociclib+fulvestranto foi tolerável em pacientes fortemente pré-tratados com CMA HR+/HER2– em todos as doses utilizadas. Os efeitos adversos foram esperados dado o perfil de segurança conhecido dos tratamentos individuais. Evidências de atividade clínica foram observadas em pacientes tratados com a dose recomendada para a fase III. Etapas de coleta da fase IB ainda estão em andamento. A análise preliminar de segurança da combinação com ribociclibe em vez de palbociclibe não sugere preocupações críticas de tolerabilidade; mais pacientes e um acompanhamento mais longo são necessários para caracterizar a segurança da combinação. 

Referências

1. HAMILTON, E. et al. (2023). Capivasertib plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor and fulvestrant in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: updated Phase 1b analysis from CAPItello-292. San Antonio Breast Cancer Symposium 2023. ABSTRACT PS12-09
2. Turner, N. C., Oliveira, M., Howell, S. J., Dalenc, F., Cortes, J., Gomez Moreno, H. L., … & Rugo, H. S. (2023). Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 388(22), 2058-2070.
3. Jones, R. H., Casbard, A., Carucci, M., Cox, C., Butler, R., Alchami, F., … & Howell, S. J. (2020). Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive breast cancer (FAKTION): a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. The Lancet Oncology, 21(3), 345-357.