Acalabrutinibe, bendamustina e rituximabe no linfoma do manto não tratado: Resultados do estudo ECHO – fase 3, duplo-cego, controlado por placebo

No estudo ECHO, foi avaliada a eficácia da combinação de acalabrutinibe com bendamustina e rituximabe (ABR) em pacientes idosos com linfoma do manto não tratado previamente. Comparado ao tratamento com placebo mais bendamustina e rituximabe (PBR), ABR mostrou uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão, com uma tendência positiva na sobrevida global. A segurança dos dois regimes foi comparável. Esses resultados sugerem que ABR pode representar uma opção terapêutica promissora para pacientes idosos com linfoma do manto, embora o manejo dos eventos adversos deva ser cuidadosamente considerado na prática clínica

Terapias agressivas de primeira linha para o linfoma do manto (LM) podem proporcionar respostas duráveis e prolongar a sobrevida livre de progressão (PFS), mas são inadequadas para pacientes idosos ou não aptos devido à baixa tolerabilidade. A adição do inibidor da tirosina quinase Bruton, ibrutinibe, à quimioterapia imunoquímica (QIT; bendamustina + rituximabe [BR]) para o tratamento de primeira linha do LM (estudo SHINE) mostrou prolongamento da sobrevida livre de progressão, porém com sobrevivência global prejudicada devido a toxicidade excessiva. No presente estudo, os autores avaliaram a combinação de Acalabrutinibe (ACALA) com BR (ABR) em pacientes idosos com LM previamente não tratado no estudo ECHO de fase 3, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (NCT02972840). 

Pacientes com idade ≥65 anos, com LM previamente não tratado e ECOG PS ≤2, foram randomicamente designados 1:1 para receber ABR ou placebo mais BR (PBR). A inclusão ocorreu entre abril de 2017 e março de 2023 em 195 locais globalmente. A combinação bendamustina + rituximabe foi administrada por 6 ciclos seguidos de manutenção com rituximabe por 2 anos em pacientes com resposta parcial ou completa (RP ou RC). ACALA (100 mg duas vezes ao dia) ou placebo foi administrado até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A troca para ACALA foi permitida na progressão da doença. O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão conforme avaliação independente. 

598 pacientes foram incluídos na análise, com 299 em cada grupo. A idade mediana foi de 71 anos; 76% tinham MIPI simplificado baixo/intermediário e 13% histologia blastoide/pleomórfica. As características dos pacientes foram bem balanceadas entre os grupos. Com seguimento mediano de 45 meses, 31,8% e 25,8% dos pacientes continuaram o tratamento nos braços ABR e PBR, respectivamente. As taxas de resposta global/RC foram de 91,0%/66,6% e 88,0%/53,5% com ABR e PBR, respectivamente. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 66,4 meses com ABR e 49,6 meses com PBR (razão de risco: 0,73; IC 95% 0,57, 0,94; p=0,0160). Os dados de sobrevida global mostraram uma tendência positiva a favor do braço ABR (razão de risco: 0,86; IC 95% 0,65, 1,13; p=0,27), apesar de 51 pacientes terem trocado para ACALA após progressão com PBR. As mortes por COVID-19 tiveram um impacto relevante no resultado do estudo.  

Após censura para mortes por COVID-19, a mediana de sobrevida livre de progressão melhorou em ambos os braços: não alcançada com ABR vs. 61,6 meses com PBR (HR 0,65; IC 95% 0,49, 0,86; p=0,0027). Um efeito semelhante foi observado na sobrevida global (razão de risco: 0,78; IC 95% 0,56, 1,07; p=0,12). Em relação à segurança, eventos adversos de grau ≥3/eventos adversos graves de grau ≥3 foram comparáveis e bem equilibrados entre os braços, relatados em 88,9%/64,3% e 88,2%/55,9% dos pacientes para ABR e PBR, respectivamente. Entre os eventos adversos de interesse clínico de grau ≥3, fibrilação atrial foi relatada em 3,7% e 1,7%, hipertensão em 5,4% e 8,4%, neutropenia em 35,4% e 37,0%, infecções em 41,1% e 34,0%, e pneumonia em 8,8% e 6,4% dos pacientes nos braços ABR e PBR, respectivamente. Eventos de COVID-19 de qualquer grau (exceto pneumonia) foram relatados em 30,6% e 20,9% dos pacientes nos braços ABR e PBR, com mortes relatadas em 2,7% e 2,0% dos pacientes, respectivamente. 

Pneumonia por COVID-19 (qualquer grau) foi relatada em 15,8% e 12,5% dos pacientes nos braços ABR e PBR, com mortes relatadas em 5,1% e 3,4% dos pacientes, respectivamente. A interrupção de ACALA devido a eventos adversos foi relatada em 42,8% dos pacientes, uma diferença de 11,8% em relação ao braço placebo (31,0%); COVID-19 foi a principal causa. Em conclusão, com apenas 45 meses de seguimento mediano, a adição de Acalabrutinibe ao esquema BR no estudo ECHO em pacientes idosos com LM não tratado demonstrou melhoria estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão, com uma tendência positiva na sobrevida global, mais evidente em pacientes não afetados por COVID-19. 

Referências: 

1. Michael Wang,  Jiri Mayer,  David Belada et al. Acalabrutinibe mais bendamustina e rituximabe no linfoma do manto não tratado: Resultados do estudo ECHO fase 3, duplo-cego, controlado por placebo. HemaSphere, 2024;8 (EHA 2024).