A chegada da terapia anti-HER2 em câncer de colorretal

Nesta edição de sua coluna, Dr. Tiago Biachi, oncologista clínico e membro associado no Departamento de Oncologia Gastrointestinal do Moffitt Cancer Center, apresenta e discute sobre a chegada da terapia anti-HER2 para o tratamento do câncer colorretal. O especialista se baseia em dados de um estudo publicado recentemente que levou a aprovação de tucatinibe associado à trastuzumabe pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) neste cenário.  

Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), também conhecido como ERRB2 ou HER2/neu, é  um proto-oncogene que codifica uma glicoproteína transmembrana com atividade de tirosina-quinase. Este oncogene desempenha papel fundamental proliferação celular, diferenciação e migração, culminando em progressão tumoral (1). Amplamente utilizadas em câncer de mama, as terapias anti-HER2 vem se tornando uma opção cada vez mais explorada em câncer colorretal (CCR) levando à recente aprovação de tucatinibe  associado à  trastuzumabe pelo U.S. Food and Drug Administration (FDA).  

Amplificação ou superexpressão do HER2 esta presente em aproximadamente 2% de todos os CCR e am aproximadamente 6% daqueles com doença metastática e RAS selvagem. Inicialmente associado a um pior prognostico e um marcador de resistência à terapia anti-EGFR, esse biomarcador tem se tornado foco de diversos estudos de fase 2 utilizando como alvo terapêutico nessa população selecionada (tabela) (2,3).  

Tucatinibe e inibidor de tirosina-quinase altamente seletivo para HER2, com mínimo efeito inibitório no EGFR e a sua combinação com trastuzumabe demonstrou forte atividade em modelos pré-clínicos. MOUNTAINEER foi um estudo de fase 2 não-randomizado que avaliou o uso de tucatinibe associado a trastuzumabe (coortes A e B) ou em monoterapia (coorte C). O endpoint primário desse estudo foi taxa de resposta entre os casos incluídos nas coortes A e B (tratamento combinado) (4). 

Entre agosto de 2017 e setembro de 2021, 84 pacientes foram alocados nas coortes  A e B e uma taxa de resposta de 38,1% foi vista nessa população, incluindo 29 respostas parciais e 3 respostas completas. Assim como foi visto anteriormente com inibidores de BRAF sem uso de anti-EGFR em CRC, o uso de tucatinibe monoterapia não demonstrou atividade significativa e seu isolado nesse cenário deve ser desencorajado.  

Em relação à toxicidade, diarreia foi vista em 64% dos casos, sendo apenas 3% deles graus 3-4. O evento adverso graus 3-4 mais comum foi hipertensão, visto em 7% dos casos. Nenhuma morte foi atribuída ao tratamento.  

Ainda que tenhamos a aprovação do FDA para o uso de tucatinibe e trastuzumabe, este ainda é um terreno inóspito a ser explorado. Diversas dúvidas sobre o melhor sequenciamento, os diversos critérios de positividade utilizado em diferentes estudos e, principalmente, a ausência de dados randomizados comparando essas diversas estratégias fazem deste um dos temas mais controversos em CRC na atualidade.  

Referências  

1. Alese OB, Wu C, Chapin WJ, Ulanja MB, Zheng-Lin B, Amankwah M, Eads J. Update on Emerging Therapies for Advanced Colorectal Cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2023 May;43:e389574.
2. Brown TJ, Massa RC. Challenges in the Management of Patients With HER2-Amplified Colorectal Cancer. JCO Oncol Pract. 2022 Aug;18(8):555-556.
3. La Salvia A, Lopez-Gomez V, Garcia-Carbonero R. HER2-targeted therapy: an emerging strategy in advanced colorectal cancer. Expert Opin Investig Drugs. 2019 Jan;28(1):29-38.
4. Strickler JH, Cercek A, Siena S et al; MOUNTAINEER investigators. Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wild-type unresectable or metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023 May;24(5):496-508