A contribuição da epigenética à imunoterapia do câncer

Revisão e atualização sobre os potenciais biomarcadores epigenéticos em imunoterapia são discutidos em artigo do Trends in Immunology

Pesquisadores espanhóis realizaram uma revisão abrangente e atualizada dos potenciais biomarcadores epigenéticos em imunoterapia. O estudo foi publicado no Trends in Immunology no início deste mês.

A epigenética, apesar de ainda ser relativamente recente, ultimamente vem ganhando destaque como mais uma nova camada de complexidade ao entendimento da regulação do controle transcricional da expressão gênica. O termo epigenética compreende alterações mitoticamente herdáveis que afetam a expressão gênica sem modificar a sequência de DNA do genoma primário. Alterações epigenéticas são fundamentais para direcionar a expressão modificada dos genes associados a tumores que conduzem à transformação celular e à progressão do câncer.

Os mecanismos epigenéticos mais comuns incluem a metilação do DNA, modificações de histonas e RNA não codificantes e são críticos para as interações entre células tumorais e imunológicas. Evidências atuais mostram que as células tumorais geralmente “sequestram” vários mecanismos epigenéticos para escapar do combate da resposta imune.

O grande avanço nos anos recentes na terapia do câncer é o desenvolvimento de novos tratamentos associados à imunoterapia. Todos os tratamentos que a utilizam como base têm em comum a tentativa de estimular o organismo para responder contra as células tumorais e bloquear o escape da resposta imune.

Os biomarcadores epigenéticos são moléculas que agem como preditores da resposta do câncer à imunoterapia e são comumente utilizados na imunoterapia personalizada, incluindo: a expressão de PD-L1; antígenos associados a tumores (TAAs); expressão de HLA; carga mutacional do tumor; deficiência de reparo de incompatibilidade; dentre outros.

Alterações epigenéticas intrínsecas às células cancerígenas têm sido associadas à carcinogênese, progressão tumoral e resistência ao tratamento. Finalmente, o próprio tratamento pode causar alterações epigenéticas.

O sucesso da imunoterapia se estendeu para as terapias celulares com a aprovação da terapia de células T do receptor do antígeno quimérico (CAR) – CAR-T cell. Além disso, outras estratégias promissoras já estão sendo testadas como linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) e receptor de célular T (TCR) – ambas células modificadas que estão sendo testadas contra vários tumores.

A imunoterapia trouxe um grande avanço para a monitorização, controle e tratamento do câncer. No entanto, como todo tumor é único, os esforços da pesquisa atualmente devem se concentrar em como cada tipo se manifesta ao nível molecular e, consequentemente, como os tratamentos podem afetar o seu desenvolvimento até a sua erradicação. Infelizmente, nem todos os pacientes podem se beneficiar de tais terapias, pois não conseguem obter respostas completas, sofrem recaídas frequentes ou desenvolvem toxidades que podem ser potencialmente fatais.

As assinaturas epigenômicas nas células imunológicas e cancerígenas parecem ser marcadores sensíveis da predisposição de resposta ao tratamento de cada paciente. Uma maneira de implementar a medicina de precisão para o câncer depende, em parte, da identificação de biomarcadores robustos que possam não apenas prever a resposta à imunoterapia, mas também levar em consideração as diferenças individuais e as mudanças dinâmicas causadas pelo próprio curso da doença e/ou tratamento.

Os tratamentos epigenéticos e imunoterápicos, assim, são ferramentas que ainda estão surgindo na prática clínica e, portanto, mais pesquisas são necessárias para descobrir e desenvolver biomarcadores epigenéticos confiáveis e promissores.

Referência:
Villanuev, L et al. The Contribution of Epigenetics to Cancer Immunotherapy. Trends in immunology, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471490620301265 Available online 2 July 2020 (in press).