Estudo de atezolizumabe em combinação com cobimetinibe para o tratamento de câncer de vias biliares apresenta resultados promissores

No evento virtual AACR (American Association for Cancer Research), o médico oncologista do Hospital Johns Hopkins, Dr. Mark Yarchoan, apresentou um estudo de fase II, randomizado e multicêntrico que avaliou a combinação de atezolizumabe e cobimetinibe versus atezolizumabe em monoterapia em câncer de vias biliares (CVB).

O estudo recrutou pacientes maiores de 18 anos, ECOG 0-1, com CVB confirmado por avaliação anatomopatológica, que foram expostos a 1 ou 2 linhas sistêmicas prévias para tratamento de CVB no cenário metastático.

Os pacientes foram randomizados de acordo com o sítio de doenças:
• colangiocarcinoma intra-hepático;
• colangiocarcinoma extra-hepático;
• e câncer de vesícula biliar.

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP). Desfechos secundários incluíram taxa de resposta (ORR), segurança/tolerabilidade e sobrevida global (SG).

Foram recrutados 86 pacientes, sendo 77 os que completaram pelo menos uma dose da terapia e foram elegíveis para análise. 39 foram alocados no grupo de atezolizumabe 840mg EV a cada 2 semanas (braço A) e 38 foram selecionados para a combinação de cobimetinibe 60mg/dia VO por 21 dias em um ciclo de 28 dias, mais atezolizumabe 840 mg EV a cada 2 semanas (braço B). O tratamento seria administrado até progressão de doença ou intolerância à terapia.

No momento da análise dos 77 pacientes, 59 apresentaram progressão de doença. As medianas de SLP foram 57 dias e 111 dias para os braços A e B (p= 0.0268), respectivamente. Dois pacientes que estão no braço da terapia combinada permanecem no estudo até o presente momento (mais de 15 meses de seguimento). Sugeriu-se que o benefício da combinação ocorreu devido aos resultados obtidos pelo subgrupo do colangiocarcinoma intra-hepático, segundo a análise post-hoc não planejada.

A taxa de controle de doença foi de 45,2% no braço da combinação vs 32,4% no braço da monoterapia. Observou-se que havia 1 paciente, tanto no braço da monoterapia quanto no da combinação, que apresentava MSI-H (microsatellite instability high), porém nenhum deles apresentou resposta objetiva às terapias. Os dados de SG ainda não são maduros o suficiente para a análise.

Efeitos adversos (EA) de qualquer intensidade ocorreram em 84,6% e 86,8% dos pacientes nos braços A e B, respectivamente. EA grau 3 ocorreu em 38,5% e 44,7% no esquema monoterapia e no combinado, respectivamente. Nenhum EA graus 4-5 foi verificado. No braço da combinação, os EA mais comuns foram rash, prurido, boca seca, diarreia, náusea, vômito, plaquetopenia e elevação de creatina fosfoquinase (CPK).

A frequência de descontinuação dos tratamentos foi 10,3% e 22,2% nos braços A e B, respectivamente, porém esses valores não foram estatisticamente significativos (Fisher’s exact test, p=0.223). Observou-se um aumento na razão de células T CD8/FoxP3 por imuno-histoquímica no braço da combinação, provavelmente devido à inibição do MEK pelo cobimetinibe. A taxa de resposta foi de 2,9%, sendo o menor valor em relação a estudos prévios que utilizaram imunoterapia para tratamento de CVB.

O autor conclui que a combinação de atezolizumabe e cobimetinibe foi positiva para o desfecho primário, prolongando a sobrevida livre de progressão em relação à atezolizumabe em monoterapia. A combinação apresenta perfil de toxicidade manejável. As baixas taxas de respostas observadas nos dois braços reforçam os desafios do uso de imunoterapia no cenário de CVB.