Acalabrutinibe no tratamento da LLC recém diagnosticada e recidivada/refratária

Neste vídeo, Dr. Marcelo Capra, médico hematologista do Hospital Mãe de Deus, comenta sobre dois estudos que investigaram a eficácia e segurança de acalabrutinibe em dois cenários de tratamento da leucemia linfocítica crônica.

O especialista faz uma análise completa dos dados dos estudo clínicos ELEVATE-TN e ASCEND, destacando as repercussões clínicas dos achados. Vale a pena assistir e conferir o conteúdo completo!

Acalabrutinibe (acala) é um inibidor de tirosina quinase (BTK) covalente de última geração, altamente seletivo aprovado para pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC). Dois estudos clínicos importantes avaliam a utilização do acala em diferentes cenários da LLC. O estudo clínico multicêntrico, randomizado, aberto, de fase 3 ELEVATE-TN (NCT02475681), avaliou a eficácia acala ± obinutuzumab (O) vs. O + clorambucil (Clb) em pacientes com LLC e virgens de tratamento (NT). Já o estudo clínico ASCEND (NCT02970318), avaliou a eficácia de acala vs. idelalisibe (Id) mais rituximabe (R) (IdR) ou bendamustina (B) mais R (BR) em pacientes com LLC recidivante/refratária (R/R).

Em ambos os estudos, já haviam sido relatados dados que demonstravam a eficácia superior do acala com suas respectivas combinações no tratamento da LLC NT ou LLC R/R. Na Reunião Anual da ASCO de 2022 foram apresentados os dados de atualização do estudo ELEVATE-TN, com um seguimento de 5 anos; além disso, também houve a apresentação dos dados de atualização do ASCEND, com aproximadamente 4 anos de acompanham-no.

Na análise primária do ASCEND (acompanhamento mediano de 16,1 meses), acala mostrou eficácia superior com um perfil de tolerabilidade aceitável vs. idelalisibe (Id) mais rituximabe (R) (IdR) ou bendamustina (B) mais R (BR) em pacientes com LLC recidivante/refratária (R/R). Relatamos os resultados do estudo ASCEND em ~4 anos de acompanhamento.

No ELEVATE-TN, os pacientes foram randomizados para acala + O, acala, ou O + Clb. Pacientes que progrediram com o tratamento de O + Clb poderiam passar para o braço recebendo acala em monoterapia. A sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador (INV), a taxa de resposta global pelo INV (ORR), a sobrevida global (SG) e a segurança foram avaliadas.

Um total de 535 pacientes com uma idade mediana de 70 anos foram avaliados (acala + O, n=179; acala, n=179; O + Clb, n=177). Com um acompanhamento mediano de 58,2 meses (intervalo, 0,0-72,0; dados de corte 1 de outubro de 2021), a SLP mediana não foi alcançada para acala + O; e acala em monoterapia vs. 27,8 meses para O + Clb (HR: 0,11 e 0,21, respectivamente, ambos P<0,0001). As taxas de SLP estimadas em 60 meses foram de 84%, 72% e 21% para acala + O, acala e O + Clb, respectivamente.

A SG mediana não foi alcançada em qualquer braço de tratamento e foi significativamente mais longa nos braços acala + O vs. O + Clb (HR: 0,55; P = 0,0474); as taxas estimadas de SG de 60 meses foram de 90%, 84% e 82% para acala + O, acala e O + Clb, respectivamente.

A ORR foi significativamente maior com acala + O (96%; IC 95% 92-98) e acala (90%; 85-94) vs. O + Clb (83%; 77-88; P <0,0001 [acala + O], P=0,0499 [acala]). As taxas de resposta completa (CR)/CR com recuperação hematológica incompleta (CRi) foram maiores com acala + O (29%/3%) vs. O + Clb (13%/1%); 13%/1% tinham CR/CRi com acala. A resposta completa aumentou desde a análise interina (anteriormente 21% [acala + O] e 7% [acala]).

O tratamento está em andamento em 65% (acala + O) e 60% (acala) dos pacientes; os motivos mais comuns para descontinuação do tratamento foram eventos adversos (EAs) (17% [acala + O], 16% [acala], 14% [O + Clb]) e doença progressiva (6%, 10%, 2%, respectivamente). Crossover dos pacientes no braço O + Clb para acala ocorreu em 72 (41%) pacientes; 25% destes pacientes interromperam acala (10% devido a EAs e 11% devido à doença progressiva). De acordo com esses dados, o estudo conclui que, após um seguimento de 5 anos, a eficácia e segurança da monoterapia com acala + O e acala foram mantidas, com SG significativamente mais longo no braço acala + O em comparação com O + Clb.

No estudo ASCEND, os pacientes com LLC R/R receberam acala oral até progressão ou toxicidade inaceitável, ou tratamento a escolha do investigador (INV) de IdR até progressão ou toxicidade inaceitável; R ou BR. A SLP, a SG, a ORR e a segurança foram avaliadas. Um total de 310 pacientes (acala, n=155; IdR, n=119; BR, n=36) foram randomizados. Os pacientes randomizados tinham as seguintes características: idade mediana de 67 anos; del(17p) 15%, IGHV não mutado 74%, estágio Rai 3/4 42 %.

No acompanhamento mediano de 46,5 meses (acala) e 45,3 meses (IdR/BR), acala prolongou significativamente a SLP avaliada por INV vs. IdR/BR (mediana não alcançada vs. 16,8 meses; P <0,0001). As taxas de SLP de 42 meses foram de 62% para acala vs. 19% para IdR/BR. Em pacientes com del(17p), a SLP mediana não foi alcançada para acala vs. 13,8 meses para IdR/BR (P<0,0001). Em pacientes com IGHV não mutado, a SLP mediana não foi alcançada para acala vs. 16,2 meses para IdR/BR (P<0,0001). A SG mediana não foi alcançada em ambos os braços; as taxas de SG de 42 meses foram de 78% (acala) vs. 65% (IdR/BR). A ORR foi de 83% (acala) vs. 84% ​​(IdR/BR) (ORR + resposta parcial com linfocitose: 92% [acala] vs. 88% [IdR/BR]).

Os EAs levaram à descontinuação do medicamento em 23% dos pacientes tratados com acala, e em 67% dos pacientes tratado com IdR, e em 17% dos tratados com BR. Eventos de interesse clínico (acala vs. IdR/BR) incluíram fibrilação/flutter atrial de todos os graus (8% i 3%), hipertensão de todos os graus (8% i 5%), hemorragia maior de todos os graus (3% vs. 3% ) e infecções de grau ≥3 (29% vs. 29%).

Como conclusão deste estudo, após aproximadamente 4 anos de acompanhamento, acala manteve a eficácia em comparação com os regimes padrão de tratamento e um perfil de tolerabilidade consistente na LLC R/R.

Referências:

1. Jeff Porter Sharman et al., Acalabrutinib ± obinutuzumab versus obinutuzumab + chlorambucil in treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia: Five-year follow-up of ELEVATE-TN. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 7539). DOI 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.7539.
2. Wojciech Jurczak et al., Acalabrutinib versus rituximab plus idelalisib or bendamustine in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: ASCEND results at 4 years of follow-up. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 7538). DOI 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.7538.