Adição de irinotecano neoadjuvante aumenta a taxa de resposta patológica em adenocarcinoma de reto localmente avançado

Vários estudos de escalonamento de dose descobriram que a máxima dose tolerada do irinotecano diminuiu com um número crescente de alelos UGT1A1 defeituosos, confirmando que a dose de irinotecano pode ser guiada pelo genótipo

A quimiorradioterapia (QTRT) à base de capecitabina pré-operatória seguida de cirurgia é o tratamento padrão no câncer de reto localmente avançado. No entanto, a taxa de resposta patológica completa (pCR) é de apenas 10% a 15% e a taxa de metástase à distância é de 30%. Ainda há controvérsias se a adição de um segundo medicamento à QTRT neoadjuvante melhora o desfecho clínico. Nesse sentido, a eficácia do irinotecano na neoadjuvância foi investigada em estudos com amostras pequenas. Existe, porém, uma grande preocupação quanto à sua baixa tolerabilidade em populações ocidentais devido ao risco de neutropenia e diarreia.

A atividade da uridina difosfato glucuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1) se tornou o principal determinante do ajuste da dose de irinotecano. Este inibidor da topoisomerase I é convertido no seu metabólito ativo, SN-38, que é subsequentemente inativado pela UGT1A1 e excretado pela bile. Existe uma associação importante entre o genótipo UGT1A1 e a taxa de inativação do SN-38, que influencia a probabilidade de toxicidade.

Vários estudos de escalonamento de dose descobriram que a máxima dose tolerada do irinotecano diminuiu com um número crescente de alelos UGT1A1 defeituosos, confirmando que a dose de irinotecano pode ser guiada pelo genótipo UGT1A1. No entanto, a prevalência de variantes UGT1A1 difere entre as populações branca e asiática. Os genótipos *1*1 e *1*28 são observados em 46% e 39% dos pacientes brancos e em 80% e 16% dos pacientes asiáticos, respectivamente. Portanto, a dose de irinotecano recomendada para pacientes brancos pode ser inadequada para pacientes asiáticos.

Baseando-se nesse conhecimento, um ensaio clínico chinês de fase III, multicêntrico, randomizado, prospectivo e aberto, investigou o uso de irinotecano pré-operatório combinado com QTRT à base de capecitabina no câncer retal localmente avançado.

Os pacientes elegíveis tinham idades entre 18 a 75 anos, adenocarcinoma retal confirmado histopatologicamente localizado ≤ 10 cm acima da borda anal, estadio clínico T3-4 e/ou doença N1 em imagens de ressonância magnética pélvica, status de desempenho de Karnofsky ≥ 70, genótipo UGT1A1 de *1*1 ou *1*28 e funções adequadas da medula óssea, fígado e rins.

O grupo controle (CapRT) recebeu radioterapia pélvica por radioterapia modulada por intensidade (IMRT) na dose de 50 Gy em 25 frações com capecitabina concomitante a 825 mg/m² duas vezes ao dia, durante 5 dias por semana, seguido por 1 ciclo de capecitabina mais oxaliplatina (XELOX) 2 semanas após o final da QTRT (oxaliplatina 130 mg/m² no dia 1 e capecitabina 1.000 mg/m² duas vezes ao dia nos dias 1 a 14).

O grupo experimental (CapIriRT) recebeu IMRT pélvica na dose de 50 Gy em 25 frações com capecitabina 625 mg/m² duas vezes ao dia durante 5 dias por semana mais irinotecano semanal, seguido por 1 ciclo de capecitabina mais irinotecano (XELIRI) 2 semanas após a conclusão da QTRT (irinotecano 200 mg/m² no dia 1 e capecitabina 1.000 mg/m² duas vezes ao dia nos dias 1 a 14). O irinotecano foi administrado em uma dose semanal de 80 mg/m² entre os pacientes com o genótipo UGT1A1*1*1 e 65 mg/m² entre aqueles com o genótipo UGT1A1*1*28. A cirurgia foi agendada para 8 semanas após a conclusão da QTRT. A excisão total do mesorretal era obrigatória.

Dos 360 pacientes inicialmente inscritos, 356 foram avaliados como população de intenção de tratar modificada (n = 178 em ambos os grupos). A cirurgia foi realizada em 87% e 88% dos pacientes nos grupos controle e experimental, respectivamente. As taxas de pCR foram 15% e 30%, respectivamente (razão de risco: 1,96; p < 0,001).

Observou-se resposta clínica completa em 4 pacientes no grupo CapRT e 6 no CapIriRT. Toxicidades de grau 3-4 foram registradas em 11 (6%) e 68 (38%), respectivamente (p < 0,001). As toxicidades de grau 3-4 mais comuns foram leucopenia, neutropenia e diarreia. A taxa geral de complicações cirúrgicas não foi significativamente diferente entre os grupos (11% versus 15%; P < 0,001).

Este é o primeiro estudo de fase III a avaliar o uso do genótipo UGT1A1 para orientar a dose de irinotecano quando usado em combinação com QTRT neoadjuvante à base de capecitabina em pacientes com adenocarcinoma de reto.

Há um ensaio clínico em andamento conduzido no Reino Unido (ARISTOTLE, de fase III [ISRCTN:09351447]), o qual também foi projetado para determinar o benefício do irinotecano na QTRT neoadjuvante. No ARISTOTLE, os pacientes receberam uma dose fixa de irinotecano de 60 mg/m² por semana durante 4 ciclos sem orientação baseada no genótipo UGT1A1. Na ASCO 2020, foi relatado que os pacientes do grupo irinotecano não atingiram uma taxa de pCR maior, provavelmente porque a dose do irinotecano foi insuficiente.

No estudo chinês, o desfecho primário foi alcançado (a taxa de pCR aumentou de 15% no grupo CapRT para 30% no grupo CapIriRT), no entanto, a adição de irinotecano também foi associada ao aumento significativo na frequência de toxicidades de grau 3-4 (38%), particularmente leucopenia (25%), neutropenia (20%) e diarreia (13%), embora as taxas de preservação esfincteriana e complicações cirúrgicas permaneceram semelhantes. Os dados de controle local, sobrevida livre de doença e sobrevida global que refletem o prognóstico de longo prazo ainda não estão maduros. Os autores planejam relatar os resultados de sobrevida separadamente em aproximadamente 3 anos.

Referência:

Zhu J, et al. Multicenter, Randomized, Phase III Trial of Neoadjuvant Chemoradiation With Capecitabine and Irinotecan Guided by UGT1A1 Status in Patients With Locally Advanced Rectal Cancer. Journal of Clinical Oncology. Published online October 29, 2020. DOI: 10.1200/JCO.20.01932.