AMBER: Estudo de fase 1 de cobolimabe ± nivolumabe e dostarlimabe

Estudo aberto e multicêntrico analisa os efeitos antitumorais de cobolimabe, um inibidor de TIM3, combinado com inibidores PD-1, em pacientes com diferentes tipos de tumores sólidos

Em 2002, estudos sobre os linfócitos TCD4+ e CD8+ de células infiltrantes de tumor, foi descoberta a expressão da imunoglobulina TIM3, associada com a supressão de células T e consequentemente, com a queda da resposta imune a um tumor maligno. Sendo assim, este estudo de fase I, AMBER, tem o objetivo entender a segurança, tolerabilidade e dose ideal do cobolimabe, terapia capaz de suprimir a atividade de TIM3.  

Para isso, foram analisados três braços de escalonamento com portadores de diferentes tipos de câncer, sendo que um deles recebeu monoterapia com cobolimabe (CB) e nos outros houve combinação com inibidores de PD-1; nivolumabe e dostarlimabe. No grupo 1A, os pacientes receberam monoterapia com cobolimabe em 7 doses; no grupo 1B, os pacientes receberam cobolimabe + nivolumabe; e no grupo 1C, receberam cobolimabe + dostarlimabe. Os desfechos primários foram segurança, tolerabilidade e dose recomendada de fase 2 (RP2D, monoterapia e combinação). 

104 pacientes foram incluídos no estudo, 1A (n=46), 1B (n=7), ou 1C (n=55). No braço denominado 1A, participaram pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC) e melanoma receberam CB. No braço 1B participaram pacientes com CPNPC, e finalmente, no braço 1B pacientes com CPNPC, tumores malignos de pele e mesotelioma peritoneal, que tomaram CB em conjunto dostarlimabe. É importante destacar que no grupo 1A, cerca de 76,5 % dos pacientes possuíam pelo menos duas linhas de tratamento prévio. 

Os resultados de tolerabilidade foram mensurados pelos efeitos adversos relacionados ao tratamento. De maneira geral, o braço 1B apresentou a maior porcentagem de pacientes com efeitos adversos, cerca de 85,7%, sendo os mais comuns, diarreia (57,1%), náuseas e vômitos (42,9%). Os braços 1A e 1C, apresentaram uma porcentagem de pessoas acometidas por efeitos adversos semelhantes: 67,4% versus 67,3%. Porém, em 1A e 1C, a fadiga apareceu de forma mais frequente: 13,0% e 20 % respectivamente. Em 1A, 8,7% dos participantes tiveram náusea, e em 1C, houve aparecimento de erupção cutânea em 14,5% deles. 

Os pesquisadores também analisaram os efeitos adversos graves, e eles não ocorreram em grau maior que cinco, porém houve efeitos colaterais de grau três e estes ocorreram em 4,3% pessoas em 1A, 28,6% em 1B e 14,5% em 1C. No que tange aos efeitos adversos graves, eles não apareceram no braço 1B, mas foram de 2,2% em 1A e 12,7% em 1C e em alguns casos, levaram a descontinuação do tratamento: cerca de 2,2% (1A), 28,6% (1B) e 9,0% (1C). Para realizar a análise de dosagem, observou-se a toxicidade limitante de dose, subindo a dosagem da medicação de 0,03 mg/kg até 1-10mg/kg, em um intervalo máximo de 12,3 dias. Não ocorreu toxicidade no braço 1C, mas essa dosagem foi responsável por aumentar a lipase de 3% dos pacientes de 1A, além de causar diarreia e aumentar as enzimas hepáticas ALT e AST em 40% das pessoas em 1B. 

Diante destes resultados, é necessária a investigação mais aprofundada desses efeitos em um estudo randomizado de fase dois. Porém, ficou demonstrado que a terapia combinada de cobolimabe com dorstalimabe apresenta um efeito antitumoral preliminar, o que traz avanços no que se sabe acerca os tratamentos viáveis para tumores sólidos avançados. 

Referências 

FALCHOOK, G, et. al. Phase 1 trial of TIM-3 inhibitor cobolimab monotherapy and in combination with PD-1 inhibitors nivolumab or dostarlimab (AMBER). American Society of Clinical Oncology, 2022 ASCO Annual Meeting. DOI 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.2504. 

Wolf, Y., Anderson, A.C. & Kuchroo, V.K. TIM3 comes of age as an inhibitory receptor. Nature Reviews Immunology 20, 173–185 (2020). DOI https://doi.org/10.1038/s41577-019-0224-6