Análise de segurança, tolerabilidade e atividade antitumoral do zipalertinibe em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células com inserções no éxon 20

Ensaio clínico de fase 1/2a demonstra a segurança e eficácia do inibidor de tirosina quinase zipalertinibe no tratamento do câncer de pulmão de não pequenas células EGFR-m (ex20ins)

Os cânceres de pulmão são a maior causa de mortes por câncer no mundo, e desses, 80-85% são diagnosticados como câncer de pulmão de não pequenas células (CPCNP). A presença de mutações nos éxons 18-21 do receptor do fator de crescimento epidermal (EGFR), da família dos receptores de tirosina quinase (TK), ocasionam a sua hiperativação, que é reconhecidamente importante na patogênese de uma grande parcela desses tumores. Os tratamentos com inibidores da tirosina quinase (TKI) têm se mostrado eficazes na terapia de pacientes portadores de deleções no éxon 19 ou mutação L858R.  Entretanto, pacientes com mutações como a inserção no éxon 20 (ex20ins), que correspondem a aproximadamente 10% das mutações de EGFR, respondem mal aos inibidores atualmente disponíveis. 

Recentemente, houve a aprovação do mobocertinibe e amivantamabe para o uso nessa população. Contudo, esses fármacos apresentam uma janela terapêutica curta, causando efeitos colaterais devido a sua ação em receptores EGFR não mutados, presentes em outros tecidos. Diante disso, o zipalertinibe, inibidor irreversível de TKI.  

Recentemente, houve a aprovação do mobocertinibe e amivantamabe para o uso nessa população. Contudo, esses fármacos apresentam uma janela terapêutica curta, causando efeitos colaterais devido a sua ação em receptores EGFR não mutados que estão presentes em outros tecidos. Diante disso, o zipalertinibe, um inibidor oral irreversível de TK com maior seletividade para EGFR com inserções no éxon 20, apresenta-se como alternativa em razão da boa atividade identificada em modelos pré-clínicos. Dessa forma, o ensaio clínico multicêntrico de fase 1/2a (NCT04036682), cujo seus resultados foram recentemente publicados na revista científica Journal of Clinical Oncology, buscou avaliar os dados de segurança, tolerabilidade e atividade antitumoral do zipalertinibe em pacientes de CPCNP com ex20ins. 

O estudo recrutou 91 pacientes, dos quais 73 foram avaliados entre dezembro de 2019 e outubro de 2021, com corte em maio de 2022. Durante a fase de escalonamento da dose, os pacientes foram tratados com 30 mg (n = 8), 45 mg (n = 1), 65 mg (n = 14), 100 mg (n = 13) e 150 mg (n = 11) de zipalertinibe oral duas vezes ao dia em ciclos de 21 dias. O recrutamento do grupo que recebeu 100 mg foi expandido na fase IIa para um total de 39 pacientes e, por outro lado, foi interrompido no grupo tratado com 150 mg devido a observação de efeitos tóxicos. Os tratamentos seguiram até progressão da doença, toxicidade não aceitável, retirada de consentimento ou decisão do investigador. 

Os eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento de qualquer grau ocorreram em 72/73 (99%) dos pacientes, enquanto EAs de grau 3 ou superior ocorreram em 23% deles, sendo mais comum os exantemas (80%), paroníquia (32%), diarreia (30%), fadiga (21%), anemia (19%), pele seca (18%) e náusea (16%). Entre os EAs de grau 3 ou superior, apenas a anemia teve frequência maior que 5% (9,6%). Além disso, apenas 2 pacientes (5,2%) no grupo tratado com 100 mg apresentaram EAs de grau 3 ou superior, com um paciente apresentando anemia e o outro elevação de aspartato aminotransferase (AST). Ainda, 10 pacientes (14%) precisaram de redução de doses, sendo 2/13 no grupo tratado com 65 mg, 5/39 no grupo tratado com 100 mg e 3/11 no grupo tratado com 150 mg. Além disso, apenas 8% dos pacientes interromperam o tratamento por conta de EAs. Não foram relatadas mortes relacionadas ao tratamento. Dentre três pacientes com lesões em sistema nervoso central (SNC) avaliável, um apresentou resposta parcial sistêmica e intracranial, um apresentou doença estável sistêmica e intracranial e o último apresentou progressão em SNC como melhor resposta. 

Os resultados demonstraram que as respostas objetivas foram observadas em 28/73 (38,4%; 95%CI: 27 – 49) em todas as doses administradas e em 16/39 (41%; 95%CI: 25 – 56) dos pacientes tratados com 100 mg. A mediana do tempo de resposta foi de 1,5 meses (variando de 1,5 a 6,2) e 54/73 pacientes (74%) experienciaram regressões nas 6 primeiras semanas, incluindo 24 (33%) que apresentaram resposta objetiva e 43 (59%) com doença estável.  

A mediana da duração de resposta foi de 10 meses em todas as doses analisadas e, no tempo limite, a duração mediana de resposta não foi atingida para os 16 pacientes que seguiam em tratamento com 100 mg nem nos 12 pacientes tratados com doses inferiores. A mediana da sobrevida livre de progressão foi de 10 meses (IC95%: 6 – 12) considerando qualquer dose, de 12 meses (IC95%: 5 – indefinido) para pacientes em regime de 100 mg duas vezes ao dia e de 8 meses (IC95%: 5 – 13) para doses inferiores.  

Por último, estudos farmacocinéticos realizados no 1º e 15º dia de tratamento do primeiro ciclo indicaram que o tempo para a concentração máxima plasmática de zipalertinibe é de 0,5-1,5 horas após administração em ambos os dias, apresentando efeito dose-dependente e variabilidade moderada a alta entre os pacientes. O tempo de meia vida foi estimado entre 3 e 4 horas, e não houve evidência de acumulação da droga. 

Assim, o estudo conclui que o zipalertinibe apresenta um perfil de segurança e tolerabilidade aceitável e apresentou resultados encorajadores em relação à atividade antitumoral, que sugerem o potencial desse inibidor como alternativa terapêutica para o tratamento de CPCNP com inserções em éxon 20. Os autores destacam que novas análises estão em andamento para avaliar a administração do fármaco durante refeições, o que pode diminuir a toxicidade gastrointestinal elevada observada em altas doses, equilibrar a variabilidade farmacocinética e aumentar os efeitos da droga em SNC, ao permitir doses maiores de administração. Esses resultados, bem como novas análises em coortes maiores, serão necessários para uma melhor caracterização dos efeitos tóxicos e antitumorais do fármaco e definição de doses. 

Referência:  

Piotrowska et al. Safety, Tolerability, and Antitumor Activity of Zipalertinib Among Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring Epidermal Growth Factor Receptor Exon 20 Insertions. Journal of Clinical Oncology. 2023. Doi: https://doi.org/10.1200/JCO.23.00152